Pekino universiteto tyrėjai išsiaiškino, kad gijinis žarnos grybelis, fusarium foetens, gali pakeisti su metaboline disfunkcija susijęs steatohepatitas (MASH) pelėms. Šios išvados turi įtakos mikrobiomo pagrindu pagamintam gydymui riebalų kepenų ligai gydyti.
Su metaboline disfunkcija susijusi riebalų kepenų liga (MAFLD) yra labiausiai paplitusi lėtinė kepenų liga visame pasaulyje ir apima progresyvias formas, tokias kaip MASH. Maždaug 25% suaugusiųjų paveikia visame pasaulyje. Mashas gali sukelti cirozę ir kepenų vėžį. Gydymui buvo patvirtintas tik vienas vaistas, skydliaukės hormonų receptorių β selektyvus agonistas. Norint skubiai reikia atlikti papildomą gydymą.
Žarnos mikrobiota yra susijusi su MASH progresavimu, tačiau tyrimai daugiausia dėmesio skyrė bakterijų bendruomenėms. Grybai yra įvairus žarnyno ekosistemos komponentas, tačiau jų vaidmuo metabolinėse ligose išlieka blogai suprantamas. Ankstesni tyrimai susiejo žarnyno grybelius su uždegiminėmis žarnyno ir alkoholinių kepenų liga, daugiausia dėmesio skiriant patogeninėms mielėms, tokioms kaip Candida albicans.
Tyrimo metu „simbiotinis gijinis žarnos grybelis palengvina košę per antrinį metabolitą – cers6 – feramido ašį“, paskelbtas IN, paskelbtas IN Mokslastyrėjai atliko eksperimentinį tyrimą, norėdami nustatyti, ar žarnyno gijinis grybelis daro įtaką MASH progresavimui.
Tyrėjai sukūrė auginimo platformą „Focus-G“, skirtą atskirti žarnyno grybelines rūšis iš žmogaus išmatų mėginių, surinktų penkiuose Kinijos regionuose. Iš viso naudojant šią sistemą buvo kultivuojama 2 137 grybelinių padermių.
Eksperimentai be gemalų ir specifinių patogenų ir neturinčių pelių patikrino kolonizaciją, saugą ir metabolinius rezultatus po geriamojo grybelio vartojimo. Knockout ir per didelės ekspresijos modeliai įvertino žarnyno fermento CERS6 vaidmenį tarpininkaujant apsauginiam poveikiui.
Genetiniai, biocheminiai ir pelių modelio eksperimentai nustatė, kad fusariumo kumeliukai buvo prilipti simbiotinis grybelis, galintis stabiliai kolonizuoti storąją žarną anaerobinėmis sąlygomis.
Kolonizacija buvo pasiekta be gemalų ir specifinių pelių, neturinčių patogeno-be pelių, vartojant vieną dozę, skiriamą šėrimo vamzdeliu. Kiekybinė PGR ir fluorescencija in situ hibridizacija patvirtino, kad grybelis išliko lokalizuotas į storąją žarną ir nepateko į cirkuliaciją ar tolimus audinius.
Viso genomo sekos nustatymas parodė, kad žarnyno izoliatai sudarė skirtingą kladą, genetiškai skiriasi nuo aplinkos padermių, turinčių unikalius baltymų ekspresijos profilius.
Fusarium foetens panaikino košės požymius pelių modeliuose, maitinami cholino trūkumu, aminorūgščių apibrėžta, riebi dieta. Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, apdorotose pelėms buvo mažesnis kepenų svoris, sumažėjo alanino transaminazės ir aspartato transaminazės kiekis plazmoje ir sumažino kepenų trigliceridą bei bendrą cholesterolio kiekį.
Histologinė analizė atskleidė kepenų steatozės, uždegimo ir fibrozės pagerėjimą. Rezultatai buvo nuoseklūs tiek įprastuose, tiek be gemalų modeliuose.
Tyrėjai išsiaiškino, kad fusariumo foetenai gamina antrinį metabolitą FF-C1, kuris tiesiogiai ir nekonkurenciškai jungiasi su keramido sintaze 6 (CERS6), fermentu keramido biosintetiniame kelyje. CERS6 slopinimas sumažino C16: 0 keramido lygį storosios žarnos ir plazmoje. Lipidominė analizė parodė, kad keramidai buvo dominuojanti metabolitų klasė, pakeista gydant.
CERS6 funkcijos praradimas žarnyno epitelio ląstelėse panaikino fusariumo foetenų terapinį poveikį. Per didelis CERS6 ekspresija taip pat blokavo apsauginę naudą.
FF-C1 skyrimas atkūrė peles, kolonizuotus su metabolitu, turinčią grybelio deformaciją, naudą, patvirtindamas jo mechaninį vaidmenį. FF-C1 patobulinta kepenų histologija papildomame pelių modelyje, maitindamas GAN dietą, sustiprindamas CERS6-feramido ašies aktualumą eksperimentinėse sistemose.
Rezultatai patvirtina mechanistinę fusariumo foetens metabolitą modifikuojant šeimininko lipidų metabolizmą, kad būtų sustabdytas riebalų kepenų ligos progresavimas, o išvados taip pat rodo, kad žarnyno grybai gali užimti simbiotinį vaidmenį šeimininko metaboliniame reguliavime.
Norint nustatyti kitas grybelines rūšis, gaminančias bioaktyvius junginius, reikalingas papildomas tyrimas ir nustatyti, ar metabolitai, gauti iš fusariumo foetens, gali būti sukurti kaip terapiniai vaistai nuo žmogaus metabolinės ligos.