Hubrechto instituto Bakkers grupės tyrėjai sėkmingai ištaisė pažeistas pelių širdis naudodami zebrafinių žuvų baltymą. Jie atrado, kad baltymas Hmga1 vaidina pagrindinį vaidmenį zebrafish širdies regeneracijoje. Pelėse šis baltymas sugebėjo atkurti širdį, aktyvuodamas ramybės būsenos atkūrimo genus, nesukeldamas šalutinio poveikio, pavyzdžiui, širdies padidėjimo.
Šis tyrimas yra svarbus žingsnis link regeneracinės terapijos, siekiant užkirsti kelią širdies nepakankamumui. Išvados buvo paskelbtos m Gamtos širdies ir kraujagyslių tyrimai 2025 metų sausio 2 dieną.
Po širdies smūgio žmogaus širdis praranda milijonus raumenų ląstelių, kurios negali ataugti. Tai dažnai sukelia širdies nepakankamumą, kai širdis stengiasi veiksmingai pumpuoti kraują. Skirtingai nei žmonės, zebražuvės augina naujas širdies raumens ląsteles: jos turi regeneracinį pajėgumą. Kai zebrafish širdis yra pažeista, ji gali visiškai atkurti savo funkciją per 60 dienų.
„Mes nesuprantame, kodėl kai kurios rūšys gali atsinaujinti savo širdis po traumos, o kitos – negali“, – aiškina tyrimo vadovas Jeroenas Bakkersas. „Tyrinėdami zebrines žuvis ir lygindami jas su kitomis rūšimis, galime atskleisti širdies atsinaujinimo mechanizmus. Tai galiausiai gali paskatinti gydymą, kuris apsaugotų nuo žmonių širdies nepakankamumo.”
Baltymas, kuris atstato žalą
Tyrimo grupė nustatė baltymą, kuris leidžia atkurti zebrafinių žuvų širdį. „Mes palyginome zebražuvės širdį su pelės širdimi, kuri, kaip ir žmogaus širdis, negali atsinaujinti“, – sako Dennisas de Bakkeris, pirmasis tyrimo autorius.
„Mes pažvelgėme į genų aktyvumą pažeistose ir sveikose širdies dalyse“, – aiškina jis. „Mūsų išvados atskleidė, kad Hmga1 baltymo genas yra aktyvus zebrafinių žuvų, bet ne pelių širdies regeneracijos metu. Tai parodė, kad Hmga1 vaidina pagrindinį vaidmenį širdies atstatyme.”
Paprastai Hmga1 baltymas yra svarbus embriono vystymosi metu, kai ląstelėms reikia daug augti. Tačiau suaugusiųjų ląstelėse šio baltymo genas yra išjungtas.
„Kelio kliūčių“ pašalinimas
Tyrėjai ištyrė, kaip veikia Hmga1 baltymas. „Mes atradome, kad Hmga1 pašalina molekulines kliūtis ant chromatino“, – aiškina Mara Bouwman, viena iš pirmųjų autorių.
Chromatinas yra DNR pakavimo struktūra. Kai jis yra sandariai supakuotas, genai yra neaktyvūs. Kai jis išpakuojamas, genai gali vėl suaktyvėti. „Hmga1 išvalo kelią, taip sakant, leisdamas neveikiantiems genams grįžti į darbą“, – priduria ji.
Nuo žuvų iki žinduolių
Norėdami patikrinti, ar baltymas žinduolių organizme veikia panašiai, mokslininkai jį panaudojo lokaliai pažeistoms pelių širdims. „Rezultatai buvo puikūs: Hmga1 baltymas paskatino širdies raumens ląsteles dalytis ir augti, žymiai pagerindamas širdies veiklą“, – sako Bakkersas.
Keista, kad ląstelių dalijimasis įvyko tik pažeistoje vietoje – būtent ten, kur reikėjo remonto.
„Nebuvo jokių neigiamų poveikių, tokių kaip per didelis augimas ar padidėjusi širdis. Mes taip pat nematėme jokio ląstelių dalijimosi sveikame širdies audinyje”, – pabrėžia Bouwmanas. „Tai rodo, kad pati žala siunčia signalą suaktyvinti procesą.
Tada komanda palygino Hmga1 geno aktyvumą zebrafijoje, pelėse ir žmonėms. Žmogaus širdyje, kaip ir suaugusių pelių, Hmga1 baltymas nepasigamina po širdies priepuolio. Tačiau Hmga1 genas yra žmonėms ir yra aktyvus embriono vystymosi metu.
„Tai suteikia pagrindą genų terapijai, kuri galėtų atrakinti žmonių širdies regeneracinį potencialą“, – aiškina Bakkersas.
Kas toliau?
Šios išvados atveria duris saugiai, tikslinei regeneracinei terapijai, tačiau dar reikia daug nuveikti. „Turime patobulinti ir toliau išbandyti terapiją, kad ją būtų galima pristatyti į kliniką“, – sako Bakkersas.
„Kitas žingsnis yra išbandyti, ar baltymas taip pat veikia žmogaus širdies raumens ląsteles kultūroje. Šiuo tikslu bendradarbiaujame su UMC Utrecht, o 2025 m. Summit programa (DRIVE-RM) pradės toliau tirti širdies regeneraciją.”
Šis tyrimas subūrė mokslininkus iš Hubrechto instituto ir už jo ribų. Jis buvo atliktas kaip OUTREACH konsorciumo dalis ir yra bendradarbiaujant mokslinių tyrimų institutams ir visoms akademinėms ligoninėms, gydančioms pacientus, turinčius įgimtų širdies ydų Nyderlanduose.
„Paprastai mūsų grupė daugiausia dėmesio skiria zebražuvėms“, – sako Bouwmanas. „Tačiau norėdami suprasti, kaip mūsų išvados gali būti pritaikytos žinduoliams, bendradarbiavome su Van Rooij grupe ir Christoffels grupe (Amsterdamo UMC), pelių tyrimų ekspertais. Hubrechto instituto „Single Cell Core” dėka galėjome ištirti širdį. regeneravimas detaliu lygiu“.
„Mums labai pasisekė, kad galėjome užmegzti tokį bendradarbiavimą“, – tęsia Bouwman. „Tai leidžia mums paversti zebražuvių atradimus pelėms ir, tikėkimės, galiausiai žmonėms. Mes tiek daug mokomės iš zebražuvės ir jos nepaprasto gebėjimo atkurti savo širdį.”