Hepatito B viruso (HBV) infekcija yra pagrindinė lėtinių kepenų ligų, plintančių per kraują ar kūno skysčius, priežastis. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, kasmet pasaulyje užregistruojama 1,2 mln. naujų HBV infekcijų.
Šios infekcijos, kurias sukelia HBV, apsiriboja keliomis rūšimis, įskaitant žmones ir šimpanzes. Nepaisant glaudaus evoliucinio ryšio su šiais gyvūnais, senojo pasaulio beždžionės nėra jautrios HBV infekcijoms.
Tyrime, paskelbtame m Gamtos komunikacijos 2024 m. spalio 25 d. mokslininkai, įskaitant dr. Kaho Shionoya iš Tokijo mokslo universiteto, dr. Jae-Hyun Park, dr. Toru Ekimoto, dr. Mitsunori Ikeguchi ir dr. Sam-Yong Park iš Jokohamos miesto universiteto, kartu su Dr. Norimichi Nomura iš Kioto universiteto, bendradarbiavo vadovaujant vizituojančiam profesoriui Koichi Watashi iš Tokijo universiteto Mokslo, kad išsiaiškintų, kodėl beždžionės yra natūraliai atsparios HBV infekcijai.
Naudodami krioelektroninę mikroskopiją, mokslininkai išsprendė kepenų ląstelėse esančio membraninio receptoriaus struktūrą, vadinamą natrio taurocholato bendrai transportuojančiu polipeptidu (NTCP) makakose. HBV prisijungia prie žmogaus NTCP, naudodamas savo preS1 sritį paviršiaus baltyme.
Watashi paaiškina: „Mes nustatėme NTCP-preS1 surišimo režimą, kai žmogaus NTCP (hNTCP) dalyvauja dvi funkcinės vietos. Priešingai, makakos NTCP (mNTCP) praranda abi surišimo funkcijas dėl sterinių kliūčių ir preS1 surišimo nestabilumo. valstybė“.
Norėdami suprasti šį „tarprūšinį barjerą“ nuo viruso perdavimo, prof. Watashi ir jo komanda palygino hNTCP ir mNTCP struktūras, nustatydami aminorūgščių liekanų, svarbių HBV prisijungimui ir patekimui į kepenų ląsteles, skirtumus.
hNTCP ir mNTCP turi 96% aminorūgščių homologiją, o tarp dviejų receptorių skiriasi 14 aminorūgščių. Pagrindinis šių skirtumų skirtumas yra stambi šoninė arginino grandinė mNTCP 158 padėtyje, kuri neleidžia giliai preS1 patekti į NTCP tulžies rūgšties kišenę. Kad virusas sėkmingai patektų į kepenų ląsteles, reikia mažesnės aminorūgšties, tokios kaip glicinas, kaip randama hNTCP.
Įdomu tai, kad mNTCP glicino pakeitimas argininu buvo toli nuo tulžies rūgšties surišimo vietos. Prof. Watashi priduria: „Šie gyvūnai tikriausiai išsivystė, kad įgytų pabėgimo nuo HBV infekcijų mechanizmus, nepakeisdami jų tulžies rūgšties transportavimo pajėgumų. Nuosekliai filogenetinė analizė parodė stiprią teigiamą atranką 158 NTCP padėtyje, tikriausiai dėl HBV spaudimo. Tokią molekulinę evoliuciją paskatino buvo pranešta apie kitus viruso receptorius, kad išvengtų virusinės infekcijos.
Tolesni laboratoriniai eksperimentai ir modeliavimas atskleidė, kad aminorūgštis 86 padėtyje taip pat yra labai svarbi stabilizuojant NTCP surištą būseną su HBV preS1 domenu. Nejautrioms rūšims šioje padėtyje trūksta lizino, kuris turi didelę šoninę grandinę; makakos turi asparagino, kuris prisideda prie atsparumo HBV.
Tyrėjai taip pat pažymėjo, kad tulžies rūgštys ir HBV preS1 varžėsi dėl prisijungimo prie NTCP, kur ilgos tulžies rūgšties uodegos grandinės struktūra slopino preS1 prisijungimą.
Komentuodamas šias išvadas, prof. Watashi teigė: „Tulžies rūgštys su ilgomis konjuguotomis grandinėmis pasižymi anti-HBV veiksmingumu. Šiuo metu kuriami tulžies rūgšties pagrindu pagaminti anti-HBV junginiai ir mūsų rezultatai bus naudingi kuriant tokį anti-HBV patekimą inhibitoriai“.
Pasaulyje, kuriame dauguma HBV infekcijų yra susitelkusios mažas ir vidutines pajamas gaunančiose šalyse, didelės gydymo išlaidos kelia ne tik sveikatos priežiūros krizę, bet ir ekonominę naštą, kuri krečia visas visuomenes.
Šis tyrimas atskleidžia, kaip natūrali evoliucija tam tikroms rūšims suteikė apsaugą nuo šios sekinančios ligos, o tai rodo esminį mūsų supratimo apie virusų sąveiką pažangą.
Išskleisdami mNTCP struktūrą ir tiksliai nustatydami aminorūgštis, kurios palengvina viruso patekimą į kepenų ląsteles, mokslininkai atvėrė duris naujiems gydymo būdams.
Be to, pasekmės apima ne tik HBV, bet ir suteikia svarbių įžvalgų apie kitus virusus, įskaitant SARS-CoV-2, ir apie jų potencialą kirsti rūšių barjerus. Šis tyrimas ne tik pagerina mūsų supratimą apie virusų dinamiką, bet ir yra esminė priemonė siekiant nuspėti būsimas pandemijas ir užkirsti joms kelią.
Pasaulinės sveikatos ateitis priklauso nuo šių apreiškimų, žadančių teisingesnę prieigą prie gydymo ir stipresnę apsaugą nuo naujų virusinių grėsmių.