Dana-Farber vėžio instituto tyrėjai bendradarbiavo su keliomis institucijomis, siekdami tiksliai nustatyti retus gemalo linijų struktūrinius variantus kaip su krauju nesusijusių vaikų vėžio, įskaitant įvairių organų navikus, rizikos veiksnius. Išvados rodo, kad struktūriniai skirtumai tiek koduojančiuose, tiek nekoduojančiuose genomo regionuose prisideda prie vaikų vėžio, tokių kaip neuroblastoma, Ewing sarkoma ir osteosarkoma, atsiradimo.
Kietieji navikai sudaro apie trečdalį naujų vaikų vėžio diagnozių visame pasaulyje. Ankstesni tyrimai buvo skirti genetiniams šių navikų veiksniams, tačiau jiems trūko panašios įžvalgos apie ankstyviausius lytinių organų rizikos veiksnius. Atpažinti polinkio genai šiuo metu sudaro tik 10–15% vaikų vėžio atvejų, todėl dauguma paveldimų veiksnių nėra apibūdinti.
Labai svarbu anksti nustatyti patogeninius genetinius pakitimus vaikams. Genetiniai patikrinimai, kuriuose atsižvelgiama į struktūrinius variantus, dar nebuvo plačiai įgyvendinti, o tai riboja ankstyvosios naviko atsiradimo veiksnių supratimą ir sulėtina greitį, kuriuo tyrimai gali sukurti tikslines gydymo intervencijas.
Tyrime „Reti gemalo linijos struktūriniai variantai padidina vaikų solidinių navikų riziką“, paskelbtas 2012 m MokslasTyrėjai išanalizavo didelės apimties gemalo linijos viso genomo sekos duomenis iš 1 765 pacientų, sergančių neuroblastoma, Ewing sarkoma arba osteosarkoma, taip pat 943 nepaveiktų tėvų ir 6 665 nesusijusių suaugusiųjų kontrolinių asmenų, ieškodami paslėptų priežastinių genų variantų.
GATK-SV vamzdynas buvo naudojamas dideliems ištrynimams, dubliavimuisi, inversijoms, perkėlimams ir sudėtingesniems pertvarkymams aptikti. Siekiant sistemingai įvertinti pacientų genomų koduojančius ir nekoduojančius struktūrinius variantus, palyginti su kontrole, buvo taikoma visos kategorijos asociacijos sistema.
Tyrėjai nustatė 84 didelius chromosomų anomalijas. Šios itin retos ištrynimo ar dubliavimosi, viršijančio 1 milijoną nukleotidų, buvo pastebėti daug dažniau vaikų vyrams ir buvo susiję su žymiai didesne vaikų vėžio rizika, palyginti su suaugusiųjų kontrolinėmis grupėmis.
Įdomu tai, kad anomalijos daugiausia (82%) buvo paveldėtos iš nepakitusių tėvų. Dauguma jų nesutapdavo su žinomais su vėžiu susijusių genų ar nustatytų patogeninių lokusų, o tai rodo netiesioginį vėžio rizikos padidėjimą, kai specifinis geno variantas yra tik viena ligos mechanizmo dalis.
De novo gemalo linijos variacijų dažnis vaikams nebuvo iš esmės didesnis, palyginti su suaugusiųjų kontroline grupe, tačiau jie išsiskyrė didesniu vidutiniu dydžiu ir didesniu baltymus koduojančių regionų sutrikimu.
Sudėtingi struktūriniai pertvarkymai buvo pastebimi kritiniuose genų rinkiniuose, susijusiuose su DNR pažeidimo atstatymu, mutacijų suvaržymu ir specifine audinių ekspresija. Įvykiai, kurie, kaip prognozuojama, pakeis chromatino domeno ribas, buvo stipriai susiję su neuroblastomos rizika.
Esant dabartiniam moksliniam sutarimui, kad vaikų vėžio rizika padidėja 350%, jei jis pasireiškė kitur šeimoje, tik 10–15% atvejų galima priskirti žinomiems patogeniniams paveldėtiems variantams.
Išvadomis pagrįsti apskaičiavimai rodo, kad reti gemalo linijos struktūriniai variantai gali paaiškinti iki 5,6 % tam tikrų vaikų navikų paveldimumo. Tyrimo autoriai teigia, kad išvados patvirtina gemalo linijos SV integravimą į klinikinę praktiką ir mokslinių tyrimų pastangas, susijusias su vaikų polinkiu į solidų naviką.
Perspektyvus straipsnis apie tyrimą „Paveldimas genomo nestabilumas: gemalo linijos struktūriniai variantai yra vaikų ekstrakranijinių solidinių navikų rizikos veiksnys“, taip pat paskelbtas Mokslasrodo, kad mechanizmas, į kurį reikia atsižvelgti, yra bendras vaikų genomo nestabilumas.
Vaikystėje esantys navikai dažnai turi defektų DNR pažeidimo taisymo kelio genuose, atitinkančius paveldėtus genomo bruožus, linkusius į didesnį mutacijų dažnį.
Vaikų aplinkoje, kur natūraliai padidėja ląstelių dauginimasis augimui ir vystymuisi, vėžio formavimasis gali būti paspartintas. Todėl vaikams gali prireikti mažiau bendrų mutacijų nei suaugusiesiems, kad paskatintų naviko atsiradimą.
Kritiniais augimo laikotarpiais vyksta aktyvesnis ląstelių dalijimasis, o tai gali pagreitinti mutacijų, kurios gali likti nepataisomos, įgijimą. Galbūt dar blogiau, kad nepatogeniški reti variantai gali būti ištaisyti neteisingai ir sukelti patologiją.
Klaidingas taisymas dėl netinkamo taisymo kelio gali būti blogesnis, nes mutacija įvyksta tik vieną kartą (o po to kartojasi iš vienos ląstelės), o klaidingas taisymas gali įvykti nuolat daugelyje progenitorinių ląstelių, o tai lemia plačiau paplitusią replikaciją.
Remiantis tyrimo išvadomis, gali būti laikas apsvarstyti gydymo metodus, kurie slopina DNR pažeidimo taisymo būdus, kaip tikslinį metodą prieš vaikų ekstrakranijinius solidinius navikus.