Medicinos mokslas jau seniai ieškojo gilesnio supratimo apie niokojančius kūno organų randus, žinomus kaip fibrozė, dėl kurio negrįžtamai prarandama funkcija.
Fibrozė reiškia nenormalų jungiamąjį audinį, kuris kaupiasi organuose, pablogindamas jų gebėjimą tinkamai funkcionuoti. Šį procesą sukelia lėtinis uždegiminis aktyvumas. Šiuos uždegiminius procesus gali sukelti nuolatinė infekcija, cheminiai įžeidimai ar sunkus audinių pažeidimas. Kai kuriems pacientams pagrindinė fibrozinės ligos priežastis vis dar sunkiai suprantama. Fibroziniai randai ne tik atima iš pacientų sveiką organų funkciją, bet kai kuriais atvejais pavogia jų gyvybes.
Randų audinys gali pažeisti bet kurį iš pagrindinių organizmo organų, atsirandantis plaučiuose kaip idiopatinė plaučių fibrozė arba kepenyse kaip suriebėjusių kepenų liga. Inkstų ir širdies fibrozė yra būklė, kuriai gali būti būdingas sunkus organų pažeidimas. Kitaip tariant, širdies priepuolis gali sukelti rando audinio susidarymą – miokardo fibrozę, tačiau fibroziniam regionui trūksta sveiko širdies audinio susitraukimo aktyvumo. Dar blogiau, nėra daug gydymo būdų, kurie galėtų ilgam gydyti ar pakeisti organų fibrozę, todėl galimų gydymo būdų paieška yra svarbiausias mokslinių tyrimų prioritetas.
Dabar Australijos medicinos mokslininkai randa naujų užuominų apie fibrozę ir tai, kaip žalingą būklę palaiko teigiamas grįžtamasis ryšys organuose, paženklintuose išplitusiu fibroziniu randu.
Išskirdami ir apibrėždami grįžtamojo ryšio kilpos molekulinį aktyvumą, daktaras Ziyanas Panas ir kolegos iš Westmead medicinos tyrimų instituto netoli Sidnėjaus atvėrė naują supratimo apie fibrozę langą, nustatydami perspektyvų vaistų terapijos tikslą.
Tyrime, paskelbtame m Mokslas Transliacinė medicinaPanas ir bendradarbių komanda pabrėžė, kad išskirtinio teigiamo grįžtamojo ryšio kilpa buvo labai svarbi, nes tai padėjo paaiškinti, koks išlikimas ir kartais mirtina fibrozė gali atlikti organų pažeidimus.
Pan ir jo kolegos rašo, kad audinių fibrozė yra daugelio lėtinių ligų, kurias sunku gydyti, pagrindas. Ir nors citokinas, žinomas kaip transformuojantis augimo faktorius β – TGFβ – reguliuoja fibrozę, jis taip pat dalyvauja kituose svarbiuose biologiniuose procesuose, todėl jis yra neįtikėtinas farmacijos plėtros tikslas.
„TGFβ skatina fibrozę ir ligos progresavimą esant daugeliui lėtinių sutrikimų, tačiau taikymasis į šį visur išreikštą citokiną gali nesuteikti perspektyvaus ir saugaus antifibrozinio gydymo”, – žurnale rašo Pan.
„Mes siekėme nustatyti alternatyvius būdus, kaip slopinti TGFβ signalizaciją, naudojant žmogaus kepenų žvaigždžių ląsteles ir makrofagus iš žmonių ir pelių in vitro, taip pat pelių kepenų, inkstų ir plaučių fibrozės modelius”, – tęsė Pan.
Atsižvelgiant į tai, kad TGFβ yra problemiškas kaip galimas narkotikų taikinys, Panas ir kolegos sumedžiojo kitokį, patvaresnį. Tirdami pelių kepenų, inkstų ir plaučių fibrozės modelius, mokslininkai nustatė, kad organuose buvo labai didelis fermento, žinomo kaip MERTK, kiekis.
Jie taip pat nustatė, kad kepenų biopsijos mėginiuose iš pacientų, sergančių fibrozine riebaline kepenų liga, taip pat buvo didelis MERTK kiekis, ypač mėginiai iš pacientų, kurių fibrozės stadijos yra labai pažengusios.
Tai, ką komanda padarė vėliau, padėjo pagrindus galimai gydymo nuo fibrozės strategijai, neatsižvelgiant į organą, kurį užpuolė liga.
Vėl kreipiantis į pelių kepenų, inkstų ir plaučių fibrozės modelius, Panas ir kiti mokslininkai nustatė, kad MERTK taip pat sukėlė TGFβ ekspresiją ir paskatino TGFβ signalizaciją, todėl atsirado teigiama grįžtamojo ryšio kilpa, skatinanti fibrozę kultivuojamose ląstelėse. Atlikdami tyrimą, mokslininkai rado būdą, kaip sumažinti MERT – sustabdyti TGFβ signalizaciją ir vykstantį fibrozės procesą.
„MERTK padidino fibrozę reguliuojančių genų transkripciją, moduliuodamas chromatino prieinamumą ir RNR polimerazės II aktyvumą”, – rašė Pan. „Kiekviename iš trijų pelių modelių, sutrikdžius fibrozę skatinančią signalizacijos kilpą, sumažinus MERTK ekspresiją, sumažėjo organų fibrozė.
Mokslininkai fibrozinėms ląstelėms pristatė eksperimentinį vaistą – MERTK inhibitorių, vadinamą UNC569. Tiriamasis vaistas sumažino fibrozę pelių modelių kepenyse, inkstuose ir plaučiuose, kai buvo skiriamas ankstyvoje ligos stadijoje. Pano ir mokslininkų komandos nuostabai, eksperimentinis vaistas taip pat panaikino kepenų fibrozę, kai buvo skiriamas pelėms, kurioms nustatytas kepenų pažeidimas.
„Farmakologinis MERTK slopinimas sumažino fibrozę šiuose pelių modeliuose, kai buvo pradėtas iškart po sužalojimo arba kai buvo pradėtas po fibrozės nustatymo”, – tvirtino Pan. „Kartu šie duomenys rodo, kad MERTK vaidina vaidmenį moduliuojant organų fibrozę ir gali būti galimas fibrozinių ligų gydymo tikslas.”
Ar eksperimentinis MERTK inhibitorius, žinomas kaip UNC569, tampa farmaciniu preparatu, skirtu žmogaus bandymams, yra klausimas, kurį dar reikia išspręsti. Panas ir kolegos dar svarbiau įrodė, kad fibrozė audiniuose palaikoma ta pačia teigiamo grįžtamojo ryšio kilpa ir kad kilpa gali būti sutrikdyta farmaciniu požiūriu.
„Šios išvados praplečia mūsų supratimą apie MERTK vaidmenį, bet taip pat atskleidžia naujas reguliuojančias molekules, reguliuojančias TGF-β aktyvumą fibrozės metu”, – padarė išvadą Pan.
© „Science X“ tinklas, 2024 m