Tyrimas rodo, kad per didelė PKA baltymo ekspresija sukelia fibrolameliarinę karcinomą

Tyrimas rodo, kad per didelė PKA baltymo ekspresija sukelia fibrolameliarinę karcinomą

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Buvo nepaprastai sunku tiksliai nustatyti daugelio vėžio formų priežastį, ir atrodo, kad daugelis jų turi daugiau nei vieną kilmę. Tačiau mokslininkai manė, kad jie užkirto kelią fibrolameliarinei karcinomai (FLC).

Reta ir šiuo metu nepagydoma liga, pažeidžianti vaikų, paauglių ir jaunų suaugusiųjų kepenis, FLC sukeliama, kai maža delecija 19 chromosomoje sukelia dviejų genų susiliejimą. Šis atradimas buvo atliktas 2014 m. Rokfelerio Sanfordo M. Simono laboratorijoje. , kurios tuometinei paauglei dukrai Elanai prieš kelerius metus ne tik buvo diagnozuota kepenų liga, bet ji vadovavo grupei, kuri rado susiliejimą.

Vienas genas yra DNAJB1, gaminantis šilumos šoko baltymus, skatinančius ląstelių homeostazę, o kitas – PRKACA – baltymų kinazės A (PKA) katalizinio subvieneto generatorius, kuris yra raktas į ląstelių metabolinę funkciją. Kinazių, kurios modifikuoja daugelį kitų molekulių, pokyčiai buvo susiję su daugelio vėžio formų atsiradimu.

Pastarąjį dešimtmetį buvo manoma, kad ši sintezė sukėlė Frankenšteino tipo PKA pokytį ir sukėlė sumaištį ląstelėje. Dabar Simono laboratorijos mokslininkai padarė nuostabų atradimą: sulietas baltymas elgiasi taip pat, kaip įprasta kinazė. Tačiau ląstelės, turinčios priedą prie jų katalizinio subvieneto, generuoja per didelius kinazės kiekius, o tai yra tikrasis kaltininkas.

„Iš tikrųjų vėžį sukelia per didelė baltymo, vadinamo PKA, ekspresija“, – sako pirmasis autorius Mahsa Shirani, Ląstelių biofizikos laboratorijos, vadovaujamos Simono, doktorantas. „Šie atradimai gali atskleisti įvairių vėžio formų kelius ir pasiūlyti naujų gydymo galimybių.”

Tyrėjai paskelbė savo rezultatus m Vėžio tyrimai.

Slopinimo trūkumas

Shirani tyrimai buvo skirti gilesniam susiliejusio geno mechanikos supratimui nuo tada, kai ji buvo mokslų daktarė. Studentė ir mokytojo asistentė Naujosios Meksikos valstijos universiteto biochemikės Barbaros Lyons laboratorijoje, kurios FLC tyrimus lėmė jos pačios sūnaus diagnozė.

Kaip ir Elana Simon bei daugelis kitų pacientų, jos sūnus Jacksonas Clarkas sustabdė savo gyvenimą, kad Simono laboratorijoje ištirtų ligą. Pirmasis jo straipsnis iš laboratorijos buvo paskelbtas praėjusiais metais. Clarkas mirė iš FLC.

Dabartiniam tyrimui Shirani analizavo naviko audinių mėginius iš FLC pacientų, naudodamas masės spektrometriją, biochemiją ir imunofluorescenciją, kad kiekybiškai įvertintų baltymų kiekį pacientų naviko audinyje. Ji taip pat palygino juos su normaliu kepenų audiniu.

Gilindamasi ji nustatė, kad naviko ląstelės turi molekulinį disbalansą: padidėjęs katalizinių baltymų kiekis viršija slopinančių baltymų, kurie paprastai sutramdo ir lokalizuoja pirmuosius, skaičių. Šis perteklius ląstelei turi du didelius poveikius. Viena iš jų yra ta, kad PKA aktyvumas didėja, nekontroliuojamas. Kitas dalykas yra tai, kad PKA dabar gali laisvai judėti ląstelėje, sukeldama sumaištį vietose, kurių paprastai negali pasiekti, įskaitant branduolį.

Shirani rezultatai rodo, kad svarbus faktas, kad aktyvus katalizinis subvienetas viršija jo slopinančius komponentus, yra ne pačios kinazės struktūriniai pokyčiai.

Išbandę šią teoriją, mokslininkai išsiaiškino, kad jie gali atkurti ligą žmogaus kepenų ląstelėse tiesiog padidindami normalios kinazės kiekį. Jie taip pat nustatė, kad kai kurie pacientai turėjo visiškai kitokį geną, susiliejusį su tos pačios kinazės priekiniu galu PRKACA, o tai rodo, kad tikroji ligos priežastis negali būti priskirta prie kinazės pridėtu papildomu gabalėliu.

„Mes parodėme, kad nesvarbu, ką suliejote su PRKACA genu. Tai gali būti DNAJB1 arba ATP1B1, arba visai nieko – tik PRKACA, kuri turi didelę baltymų ekspresiją”, – sako ji. „Kiekviena situacija sukelia tą patį vėžio fenotipą.”

Tyrėjai patvirtino savo išvadas naudodami unikalų įrankį. Pastarąjį dešimtmetį „Simon Lab“ valdė fibromeliarinių audinių saugyklą. Kai tyrėjai peržiūrėjo mėginius, jie susidūrė su keturiais pacientais, kuriems buvo panašus į fibrolameliarą, tačiau jie nesusiliejo su PRKACA. Vietoj to, vienintelis jų nustatytas pokytis buvo slopinančio baltymo praradimas, suteikiantis daugiau įrodymų, kad katalizinio subvieneto kiekis, palyginti su jo reguliavimo komponentais, buvo pagrindinis ligos formavimo veiksnys.

Gydymo horizontas

Išvados gali paskatinti pirmuosius terapinius FLC gydymo būdus, išskyrus chirurginį navikų pašalinimą, sako Shirani. (Gydymas žmonėms, sergantiems įprastu kepenų vėžiu, yra nenaudingas FLC, kurio molekulinis profilis yra visiškai kitoks.)

Viena iš idėjų yra surasti DNAJB1 baltymo surišimo vietas, prie kurių galėtų prisijungti vaisto inhibitorius. Kitas yra PKA raiškos mažinimas. Laboratorija šiuo metu tiria abi galimybes.

Shirani sako, kad pastarasis metodas gali turėti potencialą ne tik FLC, nes PKA disreguliacija yra susijusi su daugeliu kitų ligų. Pavyzdžiui, antinksčių navikas, sukeliantis Kušingo sindromą, yra to paties katalizinio subvieneto PRKACA mutacijos rezultatas. (Šį atradimą 2014 m. padarė Rokfelerio prezidentas Richardas P. Liftonas.)

Kaip ir gydant galimą FLC, svarbiausia būtų trukdyti signalizacijos procesams, vykstantiems po PKA gamybos, kol baltymų gamybos geizeris nesuardys ląstelės.

Shirani taip pat teigia, kad mutavusių genų gaminamų baltymų kiekio matavimas gali būti pirmasis žingsnis siekiant geriau suprasti bet kokį vėžio atvejų skaičių: „Galbūt priežastis yra padidėjęs baltymų kiekis arba vieta“.

Išvados taip pat gali atskleisti ligos patogenezę apskritai – vieną iš daugelio svarbių priežasčių tirti retas ligas, kurios dažnai laikomos nereikšmingomis, nes jos paveikia tiek nedaug žmonių, sako Simonas.

„Yra tiek daug gerų priežasčių juos studijuoti“, – sako jis. „Daugelis retų ligų yra labai tiksliai apibūdintos, todėl galima padaryti sparčią pažangą, o tuos rezultatus dažnai galima apibendrinti į įprastas ligas. Pavyzdžiui, apie „naviko slopintojo” sąvoką sužinojome tirdami retą vaikų vėžio retinoblastomą.”

„Taip pat manau, kad kai mes tiksliau apibrėžiame ligas, pastebime, kad daugelis, kurie buvo laikomi pavienėmis ligomis, iš tikrųjų yra įvairių retų ligų, turinčių tam tikrų bendrų savybių ar mechanizmų, rinkiniai“, – priduria jis.