Tyrėjai iš Ramiojo vandenyno šiaurės vakarų tyrimų instituto (PNRI) ir bendradarbiaujančių institucijų padarė atradimą, galintį žymiai pagerinti mūsų supratimą apie genominius sutrikimus. Jų naujausias tyrimas, paskelbtas žurnale Ląstelių genomikaatskleidžia, kaip specifiniai DNR persitvarkymai, vadinami atvirkštinėmis triplikacijomis, prisideda prie įvairių genetinių ligų išsivystymo.
Genominiai sutrikimai atsiranda, kai DNR yra pakitimų ar mutacijų, kurios sutrikdo normalias biologines funkcijas. Tai gali sukelti įvairių sveikatos problemų, įskaitant vystymosi vėlavimą ir neurologines problemas. Vieno tipo sudėtingos DNR mutacijos apima struktūrą, žinomą kaip dubliavimas-triplikacija/inversija-dubliavimas (DUP-TRP/INV-DUP). Šiame tyrime gilinamasi į šių sudėtingų pertvarkymų formavimąsi ir jų poveikį žmonių sveikatai.
Tyrimų grupė, vadovaujama PNRI tyrėjo padėjėjos, mokslų daktarės Cláudia Carvalho, bendradarbiavo su savo kolegomis laboratorijoje, tyrimo vadovu Christopheriu Grochowskiu, daktaru iš Jameso R. Lupskio laboratorijos Baylor medicinos koledže ir kitais mokslininkais. išanalizuoti 24 individų DNR su apverstomis triplikacijomis.
Jie atrado, kad šiuos pertvarkymus sukelia DNR perjungimo šablonų segmentai taisymo proceso metu. Paprastai DNR taisymo mechanizmai naudoja nepažeistą papildomą grandinę kaip šabloną, kad būtų galima tiksliai atstatyti pažeistą DNR. Tačiau kartais remonto metu remonto mechanizmai gali netyčia pereiti prie kitokios, bet panašios sekos kitoje genomo vietoje.
Šie jungikliai vyksta apverstų pakartojimų porose – DNR dalyse, kurios yra vienas kito veidrodiniai atvaizdai. Apversti pasikartojimai gali supainioti taisymo mašinas, todėl gali būti naudojamas netinkamas šablonas, o tai gali sutrikdyti normalią genų funkciją ir prisidėti prie genetinių sutrikimų.
- Struktūrinė įvairovė: Tyrimas parodė, kad šie atvirkštiniai triplikacijos sukuria stebėtiną genomo struktūrinių variacijų įvairovę, o tai gali sukelti skirtingus sveikatos rezultatus.
- Genų dozės poveikis: šie pertvarkymai gali pakeisti tam tikrų genų, vadinamų genų dozavimu, kopijų skaičių. Tinkamas genų kopijų skaičius yra labai svarbus normaliam žmogaus vystymuisi ir funkcionavimui. Genų dozės pokyčiai gali sukelti tokias ligas kaip MECP2 dubliavimo sindromas, retas neurologinio vystymosi sutrikimas.
- Atvaizdavimo lūžio taškai: Naudodami pažangius DNR sekos nustatymo metodus, tyrėjai nustatė tikslias vietas, kur šie DNR segmentai keičia šablonus, dėl kurių atsirado pakitęs genų skaičius, įskaitant MECP2.
Dr. Carvalho ir Baylor mokslininkai pirmą kartą pastebėjo šią patogeninę genomo struktūrą 2011 m., tirdami MECP2 dubliavimo sindromą. Tik neseniai, atsiradus ilgai skaitomai sekos nustatymo technologijai, atsirado galimybė detaliai ištirti, kaip ji formuojasi genome.
„Šis tyrimas atskleidžia sudėtingus genetinius persitvarkymus lemiančius mechanizmus ir didelį jų poveikį retoms ligoms“, – sakė PNRI tyrimo vadovas dr. Carvalho. „Atskleidę šias sudėtingas DNR struktūras, atveriame naujas galimybes suprasti retų ligų genetines priežastis ir plėtoti tikslingus gydymo būdus, siekiant pagerinti pacientų rezultatus.”
Šios išvados taikomos tolesniame tyrime, kuriam vadovavo Baylor's Davut Pehlivan, MD, tiriant, kaip sudėtingos genominės struktūros daro įtaką MECP2 dubliavimo sindromo klinikiniams požymiams ir jų poveikiui tiksliniams gydymo metodams.
Teikia Ramiojo vandenyno šiaurės vakarų tyrimų institutas