Yulan Xiong, UConn Health neuromokslų docentė, ir jos komanda atrado dar vieną Parkinsono ligos genetinių priežasčių galvosūkį, atveriantį kelią naujoms gydymo galimybėms.
Geno, vadinamo LRRK2, mutacija yra dažniausia genetinė Parkinsono ligos, kuria serga beveik 1 milijonas amerikiečių, priežastis.
Nors mokslininkai žinojo, kad LRRK2 mutacijos yra svarbios norint suprasti Parkinsono ligą daugelį metų, mutacijų vystymosi mechanizmas vis dar menkai suprantamas.
Xiong ir jos komanda anksčiau atrado, kad fermentas, vadinamas ATIC ir jo substratas (AICAR), reguliuoja LRRK2 mRNR lygiu proceso metu, kai DNR yra transkribuojama į RNR, o po to išreiškiama kaip baltymas. ATIC yra pernelyg aktyvus pacientams, sergantiems Parkinsono liga, ir nurodo LRRK2 gaminti per daug baltymo, vadinamo dardarinu.
Remdamasis šiuo darbu, Xiong dabar atrado pagrindinį reguliatorių, kuris galėtų būti naudojamas LRRK2 pernelyg aktyvumui slopinti. Xiong paskelbė šias išvadas Mokslo pažanga.
LRRK2 turi du fermentų „domenus“ – kinazės ir GTPazės domeną. Kinazė yra atsakinga už fosfatų grupių perdavimo katalizavimą. GTPazė baltymų reguliavimo procese prisijungia prie nukleotidų guanozintrifosfato (GTP) ir guanozindifosfato (BVP). Xiong nustatė pagrindinį GTPazės funkcijos reguliatorių, vadinamą CalDAG-GEFI (CDGI), kad būtų galima valdyti LRRK2 GTPazės GTP arba BVP perjungimą.
Dauguma kitų tyrimų buvo sutelkti į kinazės srities supratimą ir taikymą, nes tai yra lengvesnis farmacinis taikinys nei GTPazė. Nors LRRK2 GTPazė yra esminis Parkinsono ligos tyrimo tikslas, sunku selektyviai moduliuoti GTPazes vaistais. Be to, viena GTPazės domeno dalis, COR domenas, neturi žinomų mažų molekulių surišimo vietų, kur vaistai galėtų prisirišti.
„Tai labai neištirta sritis“, – sako Xiong. „Darbo šiuo klausimu nėra daug“.
Tai didelis atradimas, nes mokslininkai ilgus metus ieškojo šio trūkstamo reguliatoriaus.
„Svarbiausia yra tai, kad mes nustatėme šį pagrindinį reguliatorių, kuris iš esmės gali įjungti arba išjungti LRRK2 GTPazės funkciją“, – sako Xiong.
Jei jie gali slopinti šį reguliatorių, mokslininkai gali sustabdyti per didelį dardarino aktyvumą, kad sulėtintų Parkinsono ligos progresavimą.
Xiong baigė šį tyrimą naudodamas ląstelių ir pelės modelius. Kitas žingsnis bus tyrimų su žmogaus mėginiais užbaigimas.
Xiong taip pat bendradarbiauja su išorine įmone, kad sukurtų nedidelę molekulę, galinčią praeiti pro hematoencefalinį barjerą (BBB), kad pagal šį darbą būtų tiekiami galimi vaistai.
Jie taip pat stengiasi, kad inhibitorius būtų tikslingiau reguliuoti tik LRRK2 aktyvumą.
„Anksčiau identifikuotas inhibitorius yra skirtas LRRK2 baltymų ekspresijai“, – sako Xiong.