NYU odontologijos koledžo ir NYU Grossmano medicinos mokyklos mokslininkai yra arčiau supratimo, kas sukelia autoimuninį sutrikimą Sjögreno ligą dėl naujų atradimų apie kalcio signalizacijos, reguliuojančių T ląstelių ir gama interferono vaidmenį.
Jų tyrimas, paskelbtas m Mokslas Transliacinė medicinanustato, kad sutrikusios reguliavimo T ląstelės yra labai svarbus veiksnys, skatinantis Sjögreno ligą tiek pelėms, tiek žmonėms, ir nustato, kad esamas reumatologijos vaistas yra perspektyvus ligos gydymas.
Sergant Sjögreno liga, imuninė sistema atakuoja liaukas, kurios gamina seiles ir ašaras, todėl džiūsta burna ir akys. Jis taip pat gali paveikti kitas kūno dalis, kai kuriems pacientams gali pasireikšti nuovargis, sąnarių ir raumenų skausmas, bėrimas ir plaučių uždegimas.
„Negalėjimas gaminti ašarų ar seilių gali turėti didelės įtakos žmogaus gyvenimui“, – sakė Rodrigo Lacruz, NYU odontologijos koledžo molekulinės patobiologijos profesorius. „Jei negalite gaminti seilių, tai gali trukdyti jūsų kalbai ir gebėjimui apdoroti maistą, padidinti ertmių atsiradimo riziką ir apskritai pabloginti sveikatą.
Be mažos ašarų ir seilių gamybos, Sjögreno ligos požymiai ir veiksniai, padedantys gydytojams ją diagnozuoti, yra autoantikūnai kraujyje ir limfocitai seilių liaukose. Nors Sjögreno liga nėra išgydoma, kai kurie gydymo būdai palengvina simptomus, bet gali nesuteikti visiško palengvėjimo pacientams.
„Sjögreno liga yra uždegimo sukelta liga“, – sakė Stefanas Feske, Jeffrey Bergsteino medicinos profesorius NYU Grossmano medicinos mokyklos Patologijos katedroje. „Yra Sjögreno gydymo būdų, kurie išeikvoja B ląsteles antikūnais, tačiau klinikinių tyrimų metu jie parodė skirtingus rezultatus.”
Feske ir Lacruz atliko du tyrimus, kuriuose daugiausia dėmesio buvo skirta skirtingiems audiniams – seilių liaukų ląstelėms ir imuninėms ląstelėms, kad geriau suprastų, kas vyksta ląstelių lygmeniu ir prisideda prie Sjögreno ligos. Jie specialiai pažvelgė į ląsteles, kuriose trūksta Stim1 ir Stim2 genų, kurie pertraukia signalą apie gausiausią mineralą organizme: kalcį.
Kalcio jungtis
Lacruz ir Feske tiria kalcio signalizacijos vaidmenį sergant žmonių ligomis, įskaitant imuninės sistemos sutrikimus ir tuos, kurie paveikia burną. Kalcio signalizacija yra svarbi seilių gamybai, tačiau neaišku, kiek jis gali būti susijęs su Sjögreno ligos vystymusi.
Tyrime, paskelbtame žurnale Funkcijamokslininkai tyrė pelių be Stim1 ir Stim2 genų seilių liaukų ląstelėse, todėl šiose ląstelėse trūksta kalcio.
Jie nustatė, kad šios pelės turėjo mažesnę seilių gamybą, o tai buvo sumažėjusio kalcio kiekio ir signalizacijos rezultatas. Tačiau pelėms nebuvo seilių liaukų uždegimo ar padidėjusio Sjögreno ligai būdingų autoantikūnų kiekio žmonėms, o tai rodo, kad kalcio signalizacijos praradimas seilių liaukų ląstelėse iš tikrųjų gali slopinti uždegiminius atsakus, o ne padaryti šias peles jautrias uždegimui ir autoantikūnams.
„Mes nustatėme, kad specializuotas kalcio kanalas, kurį aktyvuoja STIM1 ir STIM2 baltymai, kanalas ORAI1, yra būtinas seilių sekrecijai skatinti, o tai yra svarbus atradimas. Kalcio signalų trūkumas ne tik pablogina funkciją, bet ir gali sumažinti uždegiminių molekulių poveikį. kurie buvo susiję su Sjögreno liga“, – sakė tyrimui vadovavęs Lacruzas Funkcija.
Reguliuojamųjų T ląstelių vaidmuo
Ankstesni tyrimai atskleidė, kad genetiškai pakeitus peles, kad jų imuninės sistemos T ląstelėse trūktų kalcio signalų, sutriko vieno konkretaus tipo T ląstelių – reguliuojančių T ląstelių – funkcijos, o tai paskatino pelėms uždegimą ir autoimunines ligas.
Reguliuojančios T ląstelės padeda kontroliuoti imuninės sistemos atsaką, tačiau kai jos neveikia taip, kaip turėtų, jos neapsaugo nuo autoimuninės ligos. Kadangi ankstesni reguliavimo T ląstelių ir Sjögreno ligos tyrimai davė įvairių rezultatų, šios ląstelės tapo dar vienu svarbiausiu Feske ir Lacruz darbo akcentu.
Studijoje in Mokslas Transliacinė medicinaFeske vadovaujami mokslininkai vėl tyrė peles, kurioms trūko Stim1 ir Stim2 genų, taigi ir kalcio signalų, tačiau šį kartą daugiausia dėmesio skyrė reguliuojančioms T ląstelėms, o ne seilių liaukų ląstelėms.
Reguliuojamųjų T ląstelių disfunkcija sukėlė sunkų pelių uždegimą, kuris atitiko Sjögreno ligos klasifikavimo kriterijus: akių sausumas, burnos džiūvimas, autoantikūnai ir limfocitai seilių liaukose. Kai kurioms pelėms taip pat išsivystė plaučių uždegimas, kuris gali būti Sjögreno ligos simptomas.
„Šių dviejų genų pašalinimas paskatino imuninės funkcijos sutrikimo kaskadą“, – sakė Feske.
Ar sutrikęs kalcio signalas paskatino pelių autoimuninį atsaką, panašų į Sjögreno ligą? Atlikdami tolesnę pelių ir žmogaus kraujo ląstelių analizę, mokslininkai padarė išvadą, kad pagrindinė problema buvo reguliuojančių T ląstelių disfunkcija, kuri gali atsirasti įvairiais būdais, o ne tik kalcio signalizacija.
Tikėtinas kaltininkas, sukeliantis Sjögreno ligos simptomus pelėms: gama interferonas.
„Tai nulėmė reguliuojančių T ląstelių defektas ir per didelis ląstelių, gaminančių uždegiminį citokiną, vadinamą gama interferonu, aktyvacija“, – sakė Feske. „Interferonas gama buvo labai svarbus dėl mūsų pelės modelio seilių liaukų disfunkcijos.”
Reguliuojančios T ląstelės paprastai slopina kitas imunines ląsteles, įskaitant tas, kurios gamina gama interferoną. Nutraukus kalcio signalizaciją reguliuojančiose T ląstelėse, ląstelės, gaminančios gama interferoną, išlaisvino, todėl jos gamina daugiau citokinų. Tačiau, kai mokslininkai genetiškai išeikvoja gama interferoną iš pelių T ląstelių, tai pagerino seilių liaukų funkciją.
Ar vaistas gali padaryti tą patį? Norėdami išbandyti šią idėją, mokslininkai kreipėsi į esamą vaistą, vadinamą baricitinibu, kuris šiuo metu naudojamas reumatoidiniam artritui, alopecijai ir neseniai hospitalizuotiems COVID-19 pacientams gydyti. Baricitinibas yra JAK (Janus kinazės) inhibitorius, kuris mažina uždegimą slopindamas signalus pasroviui nuo interferono receptorių.
Kai mokslininkai pelėms davė baricitinibą, jis slopino seilių liaukų disfunkciją ir uždegimą. Atsižvelgiant į vaisto sėkmę pelėms, turinčioms Sjögreno simptomus, tiek šiame, tiek ir kituose tyrimuose, mokslininkai mano, kad baricitinibas galėtų būti Sjögreno ligos gydymo kandidatas.
Norėdami nustatyti, ar jų išvados pelėse buvo perkeltos į žmones, mokslininkai taip pat ištyrė pacientų, sergančių Sjögreno liga, kraujo mėginius. Naudodami vienos ląstelės RNR sekos nustatymą baltųjų kraujo kūnelių tyrimui, jie nustatė stiprią koreliaciją tarp genų ekspresijos pelių ir žmonių, sergančių Sjögreno liga, ląstelėse.
„Mūsų pelės modelyje ne tik išskaidėme pagrindinę Sjögreno ligos priežastį, bet ir susiejome šias išvadas su ligos klasifikavimo kriterijais ir genetiniais parašais žmonėms“, – sakė Feske. „Be to, manau, kad baricitinibo naudojimas turi daug perspektyvų gydant Sjögreno ligą.”