Devyniasdešimt procentų mirčių nuo vėžio atsiranda dėl vėžio plitimo, o ne dėl pradinio naviko komplikacijų. Taigi jau daugiau nei 50 metų mokslininkai siekia nustatyti, kurios piktybinės naviko mutacijos leidžia nesąžiningoms ląstelėms atsiskirti nuo pirminio naviko ir keliaujant per kraujotaką bei limfinę sistemą metastazuoti visame kūne.
Tačiau nauji tyrimai rodo, kad nepastebėtas alternatyvus mechanizmas – sunkiai suvokiamos mutacijos, sukeliančios metastazes, gali atsirasti ne pačių navikų susuktoje DNR, o įprastoje, paveldėtoje paciento DNR. Išvados, paskelbtos m Ląstelėpateikia pirmuosius genetinio polinkio į krūties vėžio metastazes įrodymus, turinčius plataus masto klinikinių pasekmių, įskaitant galimą gydymą, galintį užkirsti kelią jo atsiradimui.
„Manome, kad metastazės, bent iš dalies, yra paveldimas sutrikimas“, – sako Sohailas Tavazoie, Leono Heso profesorius iš Rockefeller. „Mes taip susitelkėme į vėžio ląsteles, „sėklas“, kad ignoravome gemalo liniją – „dirvožemį“. Dabar aišku, kad labai svarbu sutelkti dėmesį į dirvą.
Problemos šaknis
Nors mokslininkai dešimtmečius kruopščiai tyrė metastazes, plati metastazavusių navikų genomo seka pasirodė tuščia. Pacientų navikai yra kupini mutavusių genų, tačiau nebuvo įrodyta, kad nė vienas specifiškai skatina metastazes. „Taigi, mes iškėlėme hipotezę, kad galbūt paties šeimininko genetika, o ne navikas, sukelia tas mutacijas“, – sako Tavazoie.
Tiesą sakant, Tavazoie ir jo kolegos anksčiau įrodė, kad įvairūs APOE gemalo linijos aleliai gali sustiprinti arba slopinti melanomos metastazes. Siekdama išsiaiškinti, ar krūties vėžio metastazės veikia panašiai, Tavazoie laboratorija įsitraukė į žmogaus genetiką su didelėmis pacientų grupėmis iš kelių šalių.
Dažnas PCSK9 geno variantas iškart patraukė jų dėmesį. Šis geno variantas, esantis 70 procentų baltųjų moterų gemalo linijose, buvo susijęs su sumažėjusiu krūties vėžio išgyvenamumu. Ir kai komanda sukūrė peles, turinčias atitinkamą žmogaus PCSK9 variantą, metastazių greitis padidėjo.
Kolegos iš Lundo universiteto Švedijoje toliau patvirtino šiuos rezultatus, analizuodami didelę Skandinavijos ankstyvosios stadijos krūties vėžiu sergančių pacientų grupę. Jų išvados buvo ryškios: pacientams, sergantiems PCSK9 variantu, per 15 metų metastazių rizika buvo 22 procentai, o tiems, kuriems jos nebuvo, rizika buvo 2 procentai.
„Mūsų rezultatai pabrėžia tarptautinio bendradarbiavimo svarbą, kuris iš esmės apima mokslininkus ir pacientų grupes iš kelių šalių“, – sako Wenbin Mei, Tavazoie laboratorijos absolventas ir pagrindinis šio straipsnio autorius. „Be to, tai parodo, kokia galinga tapo žmogaus genetika. Su naujomis technologijomis, kurios sujungia skaičiavimo analizę su eksperimentiniais modeliais, esame puikioje eroje atsakyti į sudėtingus klausimus.”
Kasti giliau
Tyrimas taip pat atskleidžia, kaip PCSK9 variantas skatina metastazes. Panašu, kad suardydamas vėžio ląstelių LRP1 receptorių, variantas išlaisvina genų aktyvavimo kaskadą, idealiai tinkantį metastazavimui. Įdomu tai, kad ankstesnis laboratorijos darbas su melanoma parodė, kad APOE aleliai, skatinantys arba slopinantys metastazes, taip pat veikia LRP1. „Nuostabu, kad esant dviem skirtingoms vėžio formoms, metastazių mechanizmas susilieja su vienu receptoriumi“, – sako Tavazoie. Būsimas laboratorijos darbas bus sutelktas į įtartinai nuoseklų LRP1 vaidmenį metastazėse.
Nepaisant įrodymų, dabar siejančių PCSK9 variantą su metastazavusia liga, Tavazoie paaiškina, kad pacientai, turintys šį variantą, neturėtų jaudintis. Duomenys rodo, kad pacientams, sergantiems variantu, metastazių rizika yra 22 procentai, palyginti su 2 procentų rizika be varianto. „Daugumai pacientų, sergančių ankstyvos stadijos krūties vėžiu, turinčiu bet kurį iš variantų, metastazių vis tiek neatsiras“, – sako jis.
Tačiau dabar jis optimistiškai vertina galimybę sumažinti metastazavusias ligas tarp mažiau pasisekusių 22 proc. Šis tyrimas apima preliminarų darbą, rodantį, kad PCSK9 gali būti slopinamas antikūnu, kuris blokuoja PCSK9, kuris jau yra patvirtintas aukštam cholesterolio kiekiui, aktyvumą.
„Tai yra saugus ir gerai toleruojamas vaistas”, – sako Tavazoie ir įspėja, kad norint įrodyti jo veiksmingumą vėžiu, reikės atlikti klinikinius tyrimus. „Tikimės, kad didelės rizikos pacientai, turintys šį variantą, vieną dieną galėtų būti gydomi aktyviai, sumažinant jų metastazių tikimybę, nukreipiant į konkrečius signalus, kurie sukelia šį rezultatą.”