Lawrence'o Livermore'o nacionalinės laboratorijos (LLNL) tyrėjų komanda atrado daug žadantį naują gydymą, skirtą kovoti su fentanilio ir susijusių opioidų poveikiu. Naujasis gydymas ilgainiui gali būti palaima gydytojams ir medicinos specialistams, sprendžiantiems fentanilio – vaisto, kurio mirtinas poveikis per pastaruosius trejus metus nusinešė daugiau nei 210 000 amerikiečių, krizę.
Gydymas aprašytas publikuotame dokumente ACS centrinis mokslas.
„Medicininės atsakomosios priemonės, skirtos gydyti įvairių opioidų poveikį, sukūrimas yra tikrai įdomi pažanga kovojant su opioidų epidemija“, – sakė LLNL Teismo medicinos centro direktorė Audrey Williams.
„Tai, kas yra toks unikalus šiame darbe, yra cheminės sintezės, farmakokinetikos, skaičiavimo modeliavimo, cheminio apibūdinimo ir tiek in vitro, tiek in vivo testavimo galimybių LLNL derinys, siekiant įveikti šį pagrindinį iššūkį.”
Laboratorijos Biomokslų ir biotechnologijų skyriaus vadovas Krisas Kulpas pažymėjo, kad toksinio fentanilio grėsmės visuomenės sveikatai padarinių neutralizavimas yra neatidėliotinas tautos poreikis.
„Ši tarpdisciplininė komanda sujungė unikalias laboratorijos galimybes, kad atrastų galimą medicininę atsakomąją priemonę prieš fentanilį ir susijusius sintetinius opioidus, galinčius reikšmingai paveikti mūsų draugų ir kaimynų gyvenimus“, – sakė Kulpas. „Šio projekto sėkmė pabrėžia mūsų tyrimų galią ir svarbą ir dar kartą pabrėžia, kodėl norint išspręsti sudėtingiausias problemas būtina derinti mokslinę patirtį.
LLNL mokslininkų atrastas gydymas fentaniliu yra subetadeksas – junginys, pirmą kartą sukurtas daugiau nei prieš du dešimtmečius 2002 m., ir kuris, matyt, niekada nebuvo išbandytas prieš fentanilį, kol to nepadarė LLNL.
Šiuo metu pagrindinis vaistas, vartojamas kovojant su fentanilio perdozavimu, yra naloksonas (arba narkanas), kuris gerai veikia, bet ilgai neišlieka aktyvus organizme ir turi būti sušvirkštas iš naujo, sakė LLNL biologas Mike'as Malfatti, šio straipsnio bendraautorius. . Naloksono pusinės eliminacijos laikas (laikas, kol lieka tik pusė medžiagos) yra nuo 30 iki 80 minučių.
„Subetadekso pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis (apie 7,5 val.) nei naloksonas ir veikia taip, kad kapsuliuotų opioidą, neleisdamas jam prisijungti prie opioidinių receptorių organizme“, – sakė M. Malfatti.
Savo tyrimuose laboratorijos komanda nustatė, kad kai in vivo modeliai buvo veikiami subletalinėmis fentanilio dozėmis, subetadekso atkūrimo laikas buvo žymiai greitesnis.
Stebėtas fentanilio atsigavimo laikas sutrumpėjo nuo maždaug 35 minučių iki maždaug 17 minučių, karfentanilio – nuo 172 minučių iki maždaug 59 minučių, o remifentanilio – nuo maždaug 18 minučių iki maždaug 12 minučių.
„Čia pateikti duomenys patvirtina, kad subetadeksas yra tvirta platforma, iš kurios galima pradėti tolesnius mokslinius tyrimus kuriant medicininę atsakomąją priemonę nuo fentanilio ir jo analogų poveikio“, – rašė mokslininkai.
Viena iš straipsnio bendraautorių, LLNL biologė Heather Enright, komandos subetadex kūrimą ir testavimą nuo skaičiavimo modeliavimo ir atrankos iki veiksmingumo in vivo pavadino „nepaprastu“.
„Šios pastangos yra dar vienas puikus išskirtinio mokslo pavyzdys, kuris atsirado dėl LLNL daugiadisciplininio požiūrio į pagrindinius grėsmių vertinimo ir medicininių atsakomųjų priemonių iššūkius“, – sakė Enrightas.
Kai projekto pagrindinis tyrėjas Carlosas Valdezas, laboratorijos teismo ekspertizės centro chemikas, ir jo komanda pradėjo ieškoti junginių, skirtų kovai su fentaniliu, iš pradžių jie apsistojo prie vaisto, vadinamo sugamadeksu.
Kaip ir subetadeksas, sugamadeksas buvo sukurtas 2002 m. ir yra ciklodekstrinas arba cukraus molekulė, sujungta į įvairaus dydžio žiedus.
Tyrėjų susidomėjimas sugamadeksu buvo sukeltas dėl vaisto gebėjimo surišti anestezinį rokuronį pacientams, kurie po operacijos jo nepašalino laiku, todėl jų kūnas ilgai tirpsta. Nustatyta, kad sugamadeksas veiksmingai suriša rokuronį ir palengvina jo išsiskyrimą iš paciento.
„Mes norėjome išbandyti, ar panašus junginys gali neutralizuoti fentanilio poveikį, surišdamas opioidą ir pagreitindamas jo pašalinimą iš paveikto asmens”, – sakė Valdezas. „Sugamadeksas buvo išbandytas mūsų laboratorijoje, tačiau jis buvo neveiksmingas fentanilio surišimui dėl didelės ertmės, kuri neleidžia opioidui tvirtai tilpti jo viduje.
„Išbandę kitus ciklodekstrinus, džiaugėmės atradę, kad subetadeksas, mažesnė sugamadekso versija, gali itin gerai surišti fentanilį ir taip neleisti jam pasiekti savo biologinio tikslo.
Savo eksperimentuose, tiriant skirtingų junginių surišimą, komanda naudojo techniką, žinomą kaip branduolinis magnetinis rezonansas (BMR).
„Pagal BMR nustatėme, kad subetadeksas gana gerai jungiasi su fentaniliu ir jo nepaleido“, – sakė Valdezas. „Tai buvo didelis momentas. Kai randate junginį, kuris jau kažką daro, susijaudinate, nes kaip chemikas žinote, kad galite prisijungti ir pakeisti tą junginį, kad jis būtų dar geresnis.”
LLNL mokslininkų darbas, siekiant atrasti medicininę atsakomąją priemonę prieš fentanilį, prasidėjo 2015 m.
Siekdamas atrasti medicininę atsakomąją priemonę fentaniliui, Valdezas apskaičiavo, kad jis ir jo komandos nariai išbandė mažiausiai 50 skirtingų junginių, kol pasisekdavo subetadeksu.
Pradiniai in vitro toksiškumo vertinimai, įskaitant hemolizinį aktyvumą ir polinkį surišti cholesterolį, rodo, kad subetadeksas yra netoksiškas ir yra panašus į sugamadeksą, kuris yra Maisto ir vaistų administracijos patvirtintas vaistas.
Farmakokinetikos tyrimas, kuriame buvo panaudota subetadekso anglimi pažymėta versija ir unikali LLNL bioakceleratoriaus masės spektrometrijos galimybė, parodė greitą subetadekso pašalinimą iš pagrindinių organų, tokių kaip širdis, kepenys, smegenys ir inkstai.
Savo būsimam darbui komanda tikisi pailginti subedatekso pusinės eliminacijos laiką, kad jis galėtų būti naudojamas profilaktiškai arba kaip prevencinė priemonė pirmiesiems gelbėtojams ar kariškiams, sakė Malfatti. Komanda taip pat gali norėti išplėsti narkotikų, kaip plataus spektro gydymo nuo opioidų, asortimentą.
Be Valdez, Malfatti ir Enright, kiti komandos nariai yra: Summer McCloy, Esther Ubick ir Edward Kuhn (išėjęs į pensiją), visi laboratorijos technikai; Alagu Subramanianas, vasaros studentas; Doris Lam ir Nicholas Be, abu biologai; Saphonas Hokas ir Brianas Mayeris, abu chemikai; ir Edmundas Lau, skaičiavimo chemikas. Straipsnis skirtas Viktorijai Lao, komandos narei, kuri praėjusiais metais mirė nuo vėžio rengiant leidinį.