Atsparumas vaistams nuo antimaliarinių vaistų yra aktyvus klausimas kovojant su maliarijos plitimu visame pasaulyje. Naujame tyrime Filadelfijos vaikų ligoninės (CHOP) tyrėjai atrado pagrindinį procesą, kai maliarijos parazitai imasi žmogaus kraujo ląstelių fermento, kuris galėtų suteikti naują požiūrį į antimaliarinį gydymą. Išvados, paskelbtos žurnale Nacionalinės mokslų akademijos leidiniaipateikite naujų įžvalgų, kaip kurti vaistus, kurie veiksmingiau gydo pacientus, kuriuos paveikė ši niokojanti infekcinė liga.
Nepaisant daugybės narkotikų ir prevencinių strategijų, naudojamų maliarijos plitimui gydyti ar sustabdyti, gyvybei pavojinga liga ir toliau užkrečia daugiau nei 250 milijonų žmonių kiekvienais metais, todėl miršta daugiau nei 600 000 žmonių, o dauguma jų pasireiškia iki 5 metų.
Nors narkotikų klasė, žinoma kaip artemisinino pagrindu sukurtas kombinuotas gydymas (ACT), padėjo išgelbėti milijonus gyvybių, kurių priešingu atveju būtų pareikalauta maliarijos, ACT atsparios maliarijos padermės buvo rastos Pietryčių Azijoje ir Afrikoje. Norint kovoti su šia liga, skubiai reikalingos naujos gydymo strategijos.
Daugelis potencialių vaistų nesugeba vystytis, nes jie yra blogai absorbuojami virškinimo trakte arba absorbuojami ir per greitai pašalinami iš organizmo. Tačiau viena perspektyvi narkotikų kūrimo strategija yra provaisų naudojimas, kuris naudojamas siekiant pagerinti narkotikų gebėjimą absorbuoti ar pasiekti savo tikslą.
Provaistai veikia kaip Trojos arklys, nes jie gali pasiūlyti tikslingesnę ataką prieš infekcijas ir ligas, kai jie praleidžia ir pasiekia tinkamus audinius ar ląsteles. Tačiau prodrugai yra neaktyvūs ir turi būti suaktyvinti, paprastai fermentu, kad būtų pasiektas norimas poveikis. CHOP tyrėjai siekė suprasti, kaip suaktyvinti antimaliariniai provaistai, tikėdamiesi nustatyti būdą, kaip efektyviau gydyti maliariją.
„Provaistas yra viliojanti strategija, nes šie vaistai turi metodų, kaip patekti į apsaugos sluoksnius, kuriuos siūlo parazitų ir šeimininko ląstelės, taip pat narkotikų„ kovinė galvutė “, kuri veiksmingai užmuša parazitą“,-sakė vyresnysis tyrimo autorius Audrey R. Odom-John, MD, Ph.D., Plaktinių ligų skyriaus viršininkas CHOP.
„Mes dirbome su provaistais, kurie gali būti veiksmingi gydant maliariją, tačiau tai darydami taip pat reikėjo sužinoti, kokie fermentų rūšys parazite gali suaktyvinti provaistą, nes ši informacija yra labai svarbi norint suprasti tikslo pobūdį būsimoms antimalarinėms strategijoms.”
Šiame tyrime tyrėjai nustatė, kad žmogaus fermentas, acilpeptido hidrolazė (APEH), yra pagrindinis daugybinių antimaliarinių provaistų fermentas, žinomas kaip lipofilinių esterių provaistai. APEH fermentas paprastai randamas raudonuose kraujo kūneliuose. Tačiau maliarijos atveju fermentas paimamas į parazito citoplazmą, kur ApeH išlaiko savo aktyvumą. Tyrėjų išvados rodo, kad APEH suaktyvina antimaliarinius provaistus parazite, labai padidindama lipofilinių esterio prodrugų stiprumą.
Nors ši išvada buvo netikėta, tyrėjai pažymi, kad tai gali padėti suprojektuoti „atsparius pasipriešinimui“ provaistus. Provaistu aktyvuojančių fermentų mutacijos yra dažnas atsparumo vaistams antimikrobinio vaisto mechanizmas. Tačiau parazitas negalėtų modeliuoti šeimininko fermento, sumažindamas tikimybę, kad šis mechanizmas gali išsivystyti atsparumą vaistams.
„Remdamiesi mūsų išvadomis, mes tikime, kad pasinaudojus internalizuotu šeimininko fermentu, būtų išvengta šių problemų ir leis sukurti prodručius su didesnėmis kliūtimis atsparumui narkotikams“, – sakė pirmojo tyrimo autorius Seshas A. Sundararamanas, MD, Ph.D., lankantis gydytojas, gydantis infekcinių sutrikimų skyrių CHOP. „Tai ilgainiui gali sukelti parazitų ar bakterijų specifinių provaistų, kurie mažiau priklauso nuo specifinių fermentų, vystymąsi.”