Šiaurės Karolinos universiteto Linebergerio išsamiojo vėžio centro ikiklinikinių tyrimų rezultatai nustatė trijų skirtingų vaistų kokteilį, kuris gali būti naudojamas stipresnei imuninės sistemos CAR-T (chimerinių antigenų receptorių-T ląstelėms) generuoti kovojant su vėžiu. Šis atradimas gali turėti didelės įtakos gerinant CAR-T ląstelių gamybą klinikiniam naudojimui.
CAR-T ląstelių imunoterapija apima imuninės sistemos T ląstelių paėmimą iš paciento ir jų genetinį pertvarkymą laboratorijoje, kad būtų atpažinti taikiniai vėžio ląstelių paviršiuje, kai jie pakartotinai infuzuojami į pacientus. Pacientai, gydomi tam tikrų tipų CAR-T ląstelėmis, gali turėti reikšmingą atsaką į vėžį, ypač kai iš naujo modifikuotose ląstelėse yra imuninių ląstelių pogrupis, identifikuojamas kaip T atminties kamieninės ląstelės (TSCM).
Tyrimo išvados pasirodo Gamtos imunologija.
„Car-T ląstelės, pagamintos laboratorijoje reinfuzijai, gali labai skirtis kiekvienam pacientui, o tam tikrų tipų ląstelių trūkumas galutiniame produkte gali žymiai sumažinti šių ląstelių gebėjimą išsilaikyti ilgą laiką“, – sakė Gianpietro Dotti. MD, UNC medicinos mokyklos mikrobiologijos ir imunologijos profesorius ir UNC Lineberger imunologijos tyrimų programos vienas iš vadovų. „Mūsų tyrimas rodo, kad vaistų, kuriuos nustatėme pertvarkymo proceso metu, pridėjimas leidžia išsaugoti kritinį ląstelių pogrupį, atsakingą už ilgalaikį išlikimą.”
Dotti ir Yang Xu, Ph.D., yra atitinkami šio straipsnio autoriai. Feifei Song, Ph.D., UNC Lineberger doktorantūros bendradarbė, yra pirmasis autorius.
Tyrėjai, naudodami laboratorinius ir pelių eksperimentus, nustatė keletą fermentų, vadinamų kinazėmis (ITK, ADCK3, MAP3K4 ir CDK13), kurie yra susiję su į TSCM panašių CAR-T ląstelių praturtinimu. Visų pirma, buvo nustatyta, kad ADCK3 ir MAP3K4 yra galimi nauji taikiniai T ląstelėse, o tai rodo, kad tolesnis jų funkcijų ir signalizacijos kelių tyrimas gali atskleisti įžvalgas apie tai, kaip T ląstelės diferencijuojasi (keičiasi), kad atliktų svarbias imunines funkcijas.
Kinazių identifikavimas leido mokslininkams atlikti sudėtingą atrankos procesą, siekiant ieškoti kinazę slopinančių vaistų, kurie išsaugo į TSCM panašias ląsteles iš naujo sukurtų CAR-T ląstelių, gautų iš sveikų donorų ir pacientų, sergančių lėtine limfocitine leukemija (LLL). .
Kadangi nukreipimas į vieną signalizacijos kelią dažnai sukelia kompensacinius gynybinius mechanizmus vėžio ląstelėse, mokslininkai manė, kad kelių kinazės inhibitorių, nukreiptų į kelis, nesutampančius kelius, naudojimas gali apeiti šią kompensaciją ir pasiekti didesnį TSCM praturtinimą CAR. T ląstelių produktai, gerinantys priešnavikinį aktyvumą.
Tyrėjai buvo teisūs.
Vienas ryškiausių jų atradimų buvo vienišo kinazės inhibitoriaus nesugebėjimas padidinti tam tikrų į TSCM panašių CAR-T ląstelių dažnį. Priešingai, trijų vaistų kinazės inhibitorių kokteilis nuolat padidino į TSCM panašių CAR-T ląstelių dažnį tiek sveikiems donorams, tiek pacientams, sergantiems LLL, kuriems buvo ypač disfunkcinių T ląstelių.
„Išbandėme savo hipotezę sergant LLL, nes šių pacientų T ląstelės yra tikrai disfunkcinės ląstelės. Mūsų siūloma strategija nėra pritaikyta per kraują plintantiems piktybiniams navikams, bet yra bendra koncepcija, taikoma CAR-T ląstelių gamybai nuo visų ligų”, – sakė Dotti. . „Mūsų tyrimas taip pat padeda parodyti farmakologinių metodų pranašumus, palyginti su genetiniais metodais, siekiant praturtinti į TSCM panašias ląsteles, nes dauguma į genus nukreiptų terapijų šioje arenoje nepasirodė labai veiksmingos.
Dotti ir jo kolegos teigė, kad reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti, kaip kinazės inhibitoriai aktyviai skatina TSCM diferenciaciją, kol eksperimentinis vaistų kokteilis gali būti tiriamas klinikiniame tyrime. Tačiau jie mano, kad jų kinazės inhibitorių kokteilis gali būti greitai integruotas į kitų T ląstelių produktų, tokių kaip naviką infiltruojantys limfocitai, kurie taip pat naudojami kovojant su vėžiu, gamybą.