Transgeninis pelių modelis išreiškia BCP mutuotą hepatito B viruso genomą

Transgeninis pelių modelis išreiškia BCP mutuotą hepatito B viruso genomą

Ligos, sindromai

Lėtinė hepatito B viruso (HBV) infekcija gali sukelti pažengusią kepenų patologiją. HBV užkrečia žmones daugiau nei 10 000 metų, o viruso genų ekspresija buvo suderinta, kad būtų nustatyta nuolatinė infekcija.

Paprastai manoma, kad HBV nėra tiesiogiai citopatinis infekuotuose hepatocituose; lėtinis hepatitas ir susijęs kepenų pažeidimas progresuoja dėl sudėtingos virusu užkrėstų ląstelių ir šeimininko imuninio atsako sąveikos. Tačiau šią sąvoką reikia iš naujo išnagrinėti patofiziologinėmis sąlygomis. Natūraliai atsirandanti dviguba mutacija C1766T/T1768A HBV bazinio šerdies promotoriuje (BCP) buvo susijusi su mirtinu žaibinio hepatito protrūkiu ir padidino HBc gamybą iki 15 kartų.

Šiame tyrime Su ir kolegos sukūrė transgeninį pelių modelį, išreiškiantį BCP mutavusį HBV genomą. Skirtingai nuo ankstesnių laukinio tipo viruso tyrimų, BCP mutavusios HBV transgeninės pelės pasireiškė lėtiniu kepenų pažeidimu, kuris su amžiumi baigėsi ciroze ir naviko vystymusi. Pažymėtina, kad agonistinis anti-Fas gydymas šiose pelėse sukėlė žaibinį hepatitą net esant nereikšmingai dozei, primenančiam mitochondrijų reguliuojamą mirties signalo stiprinimą.

Tyrimas publikuojamas žurnale Mokslo biuletenis.

BCP mutavusios HBV transgeninės pelės yra vertingas modelis, padedantis suprasti lėtinio hepatito B progresavimą. Kadangi BCP mutantas pasižymi ryškiai padidėjusia HBV pagrindinio baltymo (HBc) ekspresija, spėjama, kad HBc aktyviai dalyvauja kepenų ląstelių pažeidime.

Vadovaudamiesi šia idėja, autoriai nustatė, kad HBc trukdo Fis1 stimuliuojamam Tre-2 / Bub2 / Cdc16 domeno šeimos nario 15 (TBC1D15) mitochondrijų įdarbinimui. HBc taip pat gali slopinti kelis Rab GTPazę aktyvinančius baltymus, įskaitant Rab7 specifinį TBC1D15 ir TBC1D5, prisijungdamas prie jų konservuoto katalizinio domeno.

Ląstelėse, patiriančiose mitochondrijų stresą, HBc trikdo mitochondrijų dinamiką ir neleidžia perdirbti pažeistų mitochondrijų. Be to, ilgalaikė HBc ekspresija sukelia lizosomų suvartojimą per Rab7 hiperaktyvaciją, o tai dar labiau trukdo vėlyvajai autofagijai ir žymiai padidina apoptozinių ląstelių mirtį.

Remiantis in vitro rezultatais, adenovirusinio vektoriaus pristatyta HBc ekspresija sukėlė gilų kepenų pažeidimą imunodeficito SCID pelėms. Pirmiau minėtas tyrimas pirmą kartą parodė, kad HBc gali būti tiesiogiai citopatinis, nepriklausomai nuo imuninės sistemos sukelto citotoksiškumo.

Apskritai šis tyrimas pabrėžia netikėtą citopatinį HBc vaidmenį ir gali suteikti naują mechaninį įžvalgą apie mirtiną su HBV BCP mutacija susijusį hepatitą. Atitinkamai, HBV BCP mutantas gali paskatinti pernelyg didelį oksidacinį stresą, o HBc ekspresija kartu slopina pažeistų mitochondrijų šalinimą, taip sukeldama negrįžtamą ląstelių pažeidimą ir žaibinį hepatitą.

Lėtinės virusinės infekcijos atveju imunopatologinis pažeidimas ir tiesioginis citopatinis viruso poveikis kartu skatina lėtinės kepenų ligos progresavimą ir galiausiai sukelia kepenų ląstelių vėžio vystymąsi. Šiuo atžvilgiu antivirusiniai vaistai, galintys slopinti HBc ekspresiją arba skatinti HBc skaidymą, gali turėti daug žadančių perspektyvų gydant lėtinį hepatitą B.

Šiam tyrimui vadovauja prof. Qiang Deng (Šanchajaus medicinos koledžas, Fudano universitetas), prof. Ke Lan (valstybinė pagrindinė virusologijos laboratorija, Uhano universitetas) ir prof. Yueqiu Gao (Šanchajaus tradicinės kinų medicinos universiteto Shuguang ligoninė).