Atradimas išryškino litį – vaistą, ilgą laiką vartojamą bipoliniam sutrikimui ir depresijai gydyti – kaip galimą autizmo spektro sutrikimo (ASD) gydymą. Šis tyrimas, kurį atliko Pagrindinių mokslų instituto (IBS) Sinaptinių smegenų disfunkcijų centro komanda, vadovaujama direktoriaus Kim Eunjoon. Dyrk1a genas.
ASD yra neurologinio vystymosi sutrikimas, pasireiškiantis 2,8 % pasaulio gyventojų, kuriam būdingi socialiniai trūkumai, pasikartojantis elgesys, intelektualiniai iššūkiai ir nerimas. Kadangi ASD užkrauna didelę naštą ne tik patiems pacientams, bet ir jų šeimoms bei visai visuomenei, reikia sukurti naujus gydymo metodus, skirtus pagrindiniams ASD simptomams gydyti. Nepaisant jo paplitimo, nėra galutinių gydymo ar prevencinių priemonių.
Tarp daugelio genetinių ASD rizikos veiksnių Dyrk1a mutacijos išsiskiria kaip reikšmingos, sukeliančios tokias sąlygas kaip Dyrk1a sindromas. Pacientai, turintys Dyrk1a funkcijos praradimo mutaciją, patyrė ASD, mikrocefaliją, kalbos problemas, socialinę negalią ir nerimą. Pelės modelis, turintis Dyrk1a I48K sutrumpinimo mutaciją (žmogaus paciento mutaciją), taip pat glaudžiai imituoja šiuos fenotipus.
Vienas iš pagrindinių Dyrk1a mutacijos ASD simptomų mechanizmų, kuris buvo aptiktas šio tyrimo metu, yra mTOR (žinduolių rapamicino taikinio) fosforilinimo lygis. Norėdami rasti specifinį Dyrk1a substratą, mokslininkai turėjo sukurti peles, kurioms trūksta visos Dyrk1a ekspresijos (homozigotos), kuri, kaip žinoma, yra mirtina embrionui. Tačiau pakeitus pelės genetinį foną, buvo galima sukurti gyvus gyvūnus su šia mutacija.
Nepaisant to, išgyvenamumas buvo menkas, išgyveno mažiau nei 5% mutantų jauniklių. Įveikę šią sunkiausią dalį, autoriai nustatė, kad įvairių mTOR kelio elementų ir paties mTOR fosforilinimo lygius pakeitė Dyrk1a ekspresijos lygiai.
Atitinkamai, jie pasirinko litį, kad pašalintų šį trūkumą ir kaip preliminarų vaistą Dyrk1a mutantinėms pelėms. Kai mutantėms pelėms jų jaunystės laikotarpiu buvo duodama ličio, rezultatai buvo puikūs. Litis normalizavo smegenų dydį, atkūrė sužadinimo neuronų struktūrą ir funkcijas bei žymiai pagerino elgesį, susijusį su nerimu ir socialine sąveika. Dar daug žadanti, šio trumpalaikio gydymo poveikis tęsėsi iki pilnametystės, o tai rodo, kad ličio preparatai gali turėti ilgalaikės naudos, nes smegenyse atsigauna struktūrinis ir funkcinis poveikis.
Atliekant pažangią masės spektrometrijos analizę, baltymai ir jų fosforilinimo lygiai, kuriuos išgelbėjo ličio Dyrk1a mutacijos pelėse, buvo plačiai tikrinami. Komanda atrado, kad ličio terapinis poveikis iš dalies priklauso nuo jo veikimo Kalirin-7, molekulės, būtinos sinapsinei struktūrai ir funkcijai. Nutaikydamas šią molekulę, litis padėjo atkurti smegenų signalizacijos tinklų pusiausvyrą, sprendžiant vieną iš pagrindinių ASD mechanizmų.
„Tai jaudinantis proveržis“, – sakė vyresnysis mokslo darbuotojas ir vienas iš tyrimo autorių daktaras Rohas Junyeopas. „Dyrk1a mutacijos sutrikdo neuronų ryšį, panašiai kaip eismo spūstys ar kelių užtvaros mieste. Litis padeda pašalinti spūstis ir atkuria sklandų ryšį tarp neuronų.”
Direktorius Kim Eunjoon pabrėžė galimą šių išvadų poveikį, sakydamas: „Mūsų tyrimai rodo, kad ličio preparatai, plačiai naudojami bipoliniam sutrikimui gydyti, taip pat gali būti naudojami kaip ASD gydymas. Tai, kad jo poveikis išlieka ilgai po gydymo pabaigos, pabrėžia jo svarbą. ankstyvos intervencijos kritinių vystymosi langų metu.
Šis tyrimas, paskelbtas žurnale Molekulinė psichiatrija gruodžio 5 d., ne tik atveria kelią naujiems ASD gydymo metodams, bet ir pabrėžia itin svarbią ankstyvos diagnostikos ir intervencijos svarbą. Tai suteikia vilties šeimoms ir asmenims, kenčiantiems nuo ASD, o tai rodo, kad tikslinis gydymas vieną dieną gali sumažinti šio sudėtingo sutrikimo naštą.