Klivlando klinikos genomo centro mokslininkai išsiaiškino, kaip imuninės ląstelės, vadinamos mikroglija, gali transformuotis ir paskatinti žalingus procesus, tokius kaip neurouždegimas sergant Alzheimerio liga. Tyrimas, paskelbtas žurnale Alzheimerio liga ir demencijataip pat sujungia vaistų duomenų bazes su realaus pasaulio pacientų duomenimis, kad būtų galima nustatyti FDA patvirtintus vaistus, kurie gali būti pakartotinai panaudoti su liga susijusiems Alzheimerio ligos mikroglijoms, nepažeidžiant sveiko tipo.
Mokslininkai, vadovaujami atitinkamo tyrimo autoriaus Feixiong Cheng, Ph.D., tikisi, kad jų unikalus požiūris į genetinių, cheminių ir žmonių sveikatos duomenų integravimą, siekiant nustatyti narkotikų taikinius ir atitinkamus vaistus, įkvėps kitus mokslininkus imtis panašių metodų savo tyrimuose.
Microglia yra specializuotos imuninės ląstelės, kurios patruliuoja mūsų smegenyse, ieško ir reaguoja į audinių pažeidimus ir išorines grėsmes, tokias kaip bakterijos ir virusai. Skirtingų tipų mikroglijos ląstelės naudoja skirtingus metodus, kad apsaugotų smegenis. Kai kurie gali sukelti neurouždegimą – smegenų uždegimą – kovoti su įsibrovėliais arba pradėti pažeistų ląstelių taisymo procesą. Kiti gali „suvalgyti“ pavojingas medžiagas smegenyse ir išvalyti žalą bei šiukšles. Tačiau sergant Alzheimerio liga gali susidaryti naujų tipų mikroglijų, kurios skatina ligos progresavimą.
„Mikroglijos buvo susijusios su Alzheimerio liga daugiau nei šimtmetį. Iki šiol bandymai sustabdyti ligos progresavimą plataus spektro priešuždegiminiais vaistais ir „kenksmingais” mikroglijos blokatoriais buvo neveiksmingi”, – sako Dr. Cheng, Klivlando klinikos genomo centro direktorius. . „Turime selektyviai blokuoti kenksmingus mikroglijų potipius, paliekant normalias, sveikas mikroglijas nepažeistas.”
Dr. Cheng teigia, kad iššūkis yra tas, kad nežinomi veiksniai, sukeliantys šiuos skirtingus kenksmingų mikroglijų potipius, ir konkretūs kai kurių šių potipių veikimo būdai.
Norėdami sukurti konkretesnį vaistą, skirtą žalingoms mikroglijoms, daktaras Chengas ir jo laboratorija paklausė:
- Kuo kenksmingos mikroglijos skyrėsi nuo įprastų, naudingų molekuliniu lygmeniu kolegų?
- Kokie vaistai galėtų konkrečiai nukreipti šiuos skirtumus, kad blokuotų ar net pakeistų procesą, dėl kurio susidaro žalingos mikroglijos?
- Jei jie nustatė daugiau nei vieną galimą vaistą, kuris buvo perspektyviausias? Ar buvo kokių nors įrodymų, kad bet kokie jų nustatyti vaistai gali būti naudingi žmonėms?
Į kiekvieną iš šių klausimų atsakyti reikėjo skirtingų tipų duomenų. Siekdamas greitai ir efektyviai integruoti didelius duomenų kiekius skaičiavimo analizei, daktaras Chengas subūrė komandą, kuri imtųsi integruoto, „tinklo pagrindu“ metodo.
Komanda bendradarbiavo ir padėjo interpretuoti savo duomenis iš IBM, Weill Cornell Medicine, Case Western Reserve universiteto, Klivlando klinikos Lou Ruvo smegenų sveikatos centro ir Las Vegaso Nevados universiteto bendradarbių.
Pirmojo autoriaus, mokslų daktaro Jielin Xu vadovaujama komanda sukūrė algoritmą, skirtą sujungti ir analizuoti:
- Viešai prieinami RNR sekos nustatymo duomenų rinkiniai, gauti iš daugiau nei 700 000 atskirų Alzheimerio liga paveiktų ląstelių, siekiant nustatyti unikalius kenksmingos mikroglijos požymius, nustatant, kurie genai buvo „įjungti“ arba „išjungti“ skirtinguose potipiuose, vadinamuose molekuliniais „varikliais“.
- Baltymų ir baltymų sąveikos duomenys iš 18 viešai prieinamų duomenų rinkinių, kad būtų galima numatyti, kaip žalingoms mikroglijoms būdingi genai veikia ląstelių procesus.
- Cheminės ir vaistų duomenų bazės, siekiant nustatyti, kurie FDA patvirtinti vaistai, jei tokių yra, galėtų blokuoti ligai būdingą baltymų ir baltymų sąveiką, kad būtų galima gydyti žalingus procesus, kuriuos sukelia su liga susijusių mikroglijų genų aktyvumas.
- Realaus pasaulio pacientų duomenų bazės iš milijonų apdraustųjų asmenų, siekiant nustatyti, ar kokie nors vaistai yra susiję su mažesniais Alzheimerio ligos diagnozavimo atvejais.
„Mūsų tyrimas siūlo galingą giluminį generacinį modelį, leidžiantį nustatyti pakartotinai panaudojamus vaistus iš daugelio Alzheimerio ligos radinių, tačiau bendri metodai gali būti plačiai taikomi ir kitoms ligoms“, – sako dr. Chengas.
Grupės tinklo analizės metu buvo nustatyti trys unikalūs kenksmingų mikroglijų potipiai, kurie skatino ligos progresavimą. Kiekvienas iš šių potipių turėjo savo genetinius parašus, kurie paskatino unikalų elgesį, palaikant Alzheimerio ligą. Pavyzdžiui, vienas mikroglijos potipis sukelia žalingą neurouždegimą, o kitas palaiko baltymų, sukeliančių Alzheimerio ligą, kaip tau, kaupimąsi mūsų smegenyse.
Kiekvienas potipis taip pat turėjo unikalius genetinius parašus, dėl kurių jie pasikeitė iš naudingų į kenksmingus. Tolesnis įvairių kenksmingų mikroglijų potipių ir jų genetinių parašų tyrimas gali atskleisti daugiau vaistų tikslų ir pagerinti Alzheimerio ligos gydymą.
Analizė taip pat atskleidė, kad rinkoje jau buvo FDA patvirtintų vaistų, skirtų daugeliui šių žalingų perėjimų blokuoti. FDA patvirtinto vaisto panaudojimas Alzheimerio ligai gydyti yra saugesnis ir greitesnis nei sukurti vaistą nuo nulio, sako daktaras Xu.
Grupės algoritmai taip pat parodė, kad pacientams, vartojusiems vieną iš galimai pakartotinai naudojamų vaistų – NVNU, vadinamą Ketorolaku, vartojamu lengvam ar vidutinio sunkumo skausmui malšinti, Alzheimerio liga buvo diagnozuota rečiau nei tiems, kurie šio vaisto nevartojo.
Grupė patvirtino savo skaičiavimo prognozes indų eksperimentuose su mikroglijomis, gautomis iš pacientų, sergančių Alzheimerio liga, kur jie parodė, kad ketorolakas blokuoja imuninį procesą, vadinamą I tipo interferono (IFN) signalizavimu. Kitas žingsnis yra tolesnio eksperimentinio ir klinikinio patvirtinimo sukūrimas, siekiant įvertinti Ketorolako poveikį Alzheimerio ligai.
Dr. Cheng priduria, kad nors jo komandos analizės daugiausia dėmesio buvo skirta Alzheimerio ligai, jų bendros išvados turi platų poveikį daugeliui kitų neurogeneracinių ligų ir su amžiumi susijusių sudėtingų ligų.
„Anksčiau kiekvienas iš šių atradimų turėjo būti atliktas vykdant platų tyrimų projektą“, – sako dr. Chengas. „Mūsų pažangūs skaičiavimo metodai leidžia mums atlikti biologinius, cheminius ir pacientų pagrindu atliekamus atradimus vienu tyrimu. Manome, kad tokio tipo dirbtinio intelekto (AI) asistento tinklo analizės atspindi biomedicininių tyrimų ateitį.”