Imuninės kontrolės taško blokados (ICB) terapija gali būti labai veiksminga kovojant su kai kuriais vėžiniais susirgimais, nes padeda imuninei sistemai atpažinti vėžines ląsteles, kurios apsimetė sveikomis ląstelėmis.
T ląstelės yra sukurtos taip, kad atpažintų specifinius patogenus arba vėžio ląsteles, kurias jos identifikuoja iš trumpų baltymų fragmentų, esančių jų paviršiuje. Šie fragmentai dažnai vadinami antigenais. Sveikos ląstelės paviršiuje neturės tų pačių trumpų fragmentų ar antigenų, todėl jos bus apsaugotos nuo atakų.
Net ir su vėžiu susijusiems antigenams dygstant jų paviršiams, naviko ląstelės vis tiek gali išvengti atakos pateikdamos kontrolinio taško baltymą, kuris yra sukurtas išjungti T ląstelę. Imuninės kontrolės taško blokados terapija jungiasi prie šių „išjungimo“ baltymų ir leidžia T ląstelėms atakuoti.
Tyrėjai nustatė, kad tai, kaip su vėžiu susiję antigenai pasiskirsto visame auglyje, lemia, kaip jis reaguos į kontrolinio punkto terapiją. Navikai, turintys tą patį antigeno signalą daugumoje jo ląstelių, gerai reaguoja, tačiau nevienalyčiai navikai su ląstelių subpopuliacijomis, kurių kiekviena turi skirtingus antigenus, nereaguoja.
Didžioji dauguma navikų patenka į pastarąją kategoriją ir jiems būdinga heterogeninė antigeno ekspresija. Kadangi antigeno pasiskirstymo ir naviko atsako mechanizmai yra menkai suprantami, pastangos pagerinti ICB terapijos atsaką heterogeniniuose navikuose buvo trukdomos.
Naujame tyrime MIT mokslininkai išanalizavo antigenų ekspresijos modelius ir susijusius T ląstelių atsakus, kad geriau suprastų, kodėl pacientai, turintys heterogeninių navikų, blogai reaguoja į ICB terapiją. Be specifinių antigenų architektūrų, nustatančių, kaip imuninė sistema reaguoja į navikus, identifikavimo komanda sukūrė RNR pagrindu sukurtą vakciną, kuri kartu su ICB terapija buvo veiksminga kontroliuojant navikus plaučių vėžio pelių modeliuose.
Stefani Spranger, biologijos docentė ir MIT Kocho integruoto vėžio tyrimų instituto narė, yra vyresnysis tyrimo, neseniai paskelbto žurnale, autorius. Vėžio imunoterapijos žurnalas.
Kiti bendradarbiai yra Kocho instituto kolega Forestas White'as, Nedas C. (1949 m.) ir Janet Bemis Rice profesorius ir biologinės inžinerijos profesorius MIT bei Darrellas Irvine'as, Scripps tyrimų instituto imunologijos ir mikrobiologijos profesorius bei buvęs Kocho instituto narys. .
Nors RNR vakcinos vertinamos atliekant klinikinius tyrimus, dabartinė antigenų atrankos praktika yra pagrįsta numatomu antigenų stabilumu naviko ląstelių paviršiuje.
„Tai nėra taip juodai balta“, – sako Sprangeris. „Net antigenai, kurie neatlieka skaitinės ribos, gali būti tikrai vertingi tikslai. Užuot sutelkę dėmesį tik į skaičius, turime pažvelgti į sudėtingą antigenų hierarchijų sąveiką, kad atskleistume naujas ir svarbias gydymo strategijas.”
Sprangeris ir jos komanda sukūrė pelių plaučių vėžio modelius su daugybe skirtingų ir tiksliai apibrėžtų su vėžiu susijusių antigenų ekspresijos modelių, kad išanalizuoti, kaip kiekvienas antigenas veikia T ląstelių atsaką.
Jie sukūrė ir „kloninius“ navikus, turinčius tą patį antigeno ekspresijos modelį ląstelėse, ir „subkloninius“ navikus, kurie yra heterogeninis naviko ląstelių subpopuliacijų, ekspresuojančių skirtingus antigenus, derinys. Kiekvieno tipo naviko atveju jie išbandė skirtingus antigenų derinius, turinčius stiprų arba silpną prisijungimo prie MHC afinitetą.
Tyrėjai nustatė, kad imuninio atsako raktai buvo tai, kaip plačiai paplitęs antigenas yra išreikštas auglyje, kokie kiti antigenai yra ekspresuojami tuo pačiu metu ir santykinis surišimo stiprumas bei kitos antigenų, kuriuos išreiškia daugybė naviko ląstelių populiacijų, savybės.
Kaip ir tikėtasi, pelių modeliai su kloniniais navikais sugebėjo sukurti imuninį atsaką, pakankamą kontroliuoti naviko augimą, kai buvo gydomi ICB terapija, nesvarbu, kokie silpnų ar stiprių antigenų deriniai buvo. Tačiau komanda išsiaiškino, kad santykinis esamų antigenų stiprumas lėmė konkurencijos dinamiką ir T ląstelių populiacijų sinergiją, tarpininkaujant imuninės sistemos atpažinimo specialistams, vadinamiems kryžminėmis dendritinėmis ląstelėmis naviko nusausinančiuose limfmazgiuose.
Suporavus du silpnus arba du stiprius antigenus, viena susidariusi T ląstelių populiacija sumažėtų dėl konkurencijos. Suporavus silpnus ir stiprius antigenus, bendras T ląstelių atsakas buvo sustiprintas.
Subkloniniuose navikuose, kai skirtingos ląstelių populiacijos skleidžia skirtingus antigeno signalus, konkurencija, o ne sinergija buvo taisyklė, neatsižvelgiant į antigenų derinį. Augliai su subkloninių ląstelių populiacija, ekspresuojančia stiprų antigeną, iš pradžių būtų gerai kontroliuojami gydant ICB, tačiau galiausiai auglio dalys, kuriose trūko stipraus antigeno, pradėjo augti ir išsivystė gebėjimas išvengti imuninės sistemos atakos ir atsispirti ICB terapijai.
Atsižvelgdami į šias įžvalgas, mokslininkai sukūrė RNR pagrindu sukurtą vakciną, kuri turi būti tiekiama kartu su ICB gydymu, siekiant sustiprinti imuninį atsaką, slopinamą antigenų sukeltos dinamikos.
Stebėtina, kad jie nustatė, kad neatsižvelgiant į taikinio antigeno surišimo afinitetą ar kitas savybes, vakcinos ir ICB terapijos derinys galėjo kontroliuoti pelių modelių navikus. Plačiai paplitęs antigeno prieinamumas tarp naviko ląstelių lėmė vakcinos sėkmę, net jei tas antigenas buvo susijęs su silpnu imuniniu atsaku.
Klinikinių navikų tipų analizė parodė, kad vakcinos ir ICB terapijos derinys gali būti veiksminga strategija gydant pacientus, sergančius didelio nevienalytiškumo navikais. Antigenų architektūros modeliai pacientų navikuose koreliavo su T ląstelių sinergija arba konkurencija pelių modeliuose ir nustatė vėžiu sergančių pacientų reakciją į ICB.
Ateityje dirbdama su Irvine laboratorija Scripps tyrimų institute, Spranger laboratorija toliau optimizuos vakciną, siekdama išbandyti gydymo strategiją klinikoje.