Osteoartritas (OA) yra labiausiai paplitusi lėtinės degeneracinės sąnarių ligos forma visame pasaulyje. Dinaminė kremzlės ir subchondralinio kaulo sąveika yra būtina norint išsaugoti sąnario struktūrinį ir funkcinį vientisumą. Be kremzlės degeneracijos, patologiniai subchondralinio kaulo pokyčiai reikšmingai prisideda prie OA progresavimo. Todėl būtina skubiai sukurti naujas strategijas, kurios būtų skirtos ne tik kremzlėms, bet ir subchondriniam kaului, siekiant veiksmingai gydyti OA.
Neseniai komandos, vadovaujamos prof. Xiaoqing Hu, prof. Yingfang Ao, prof. Jin Cheng iš Pekino universiteto trečiosios ligoninės Sporto medicinos skyriaus, prof. sistemingai ištyrė specifinį pagrindinės nekroptozės molekulės – su receptoriais sąveikaujančios proteinkinazės 3 (RIP3) – vaidmenį OA sąnariuose.
Nustatyta, kad RIP3 ekspresija buvo sureguliuota tiek OA kremzlėje, tiek subchondraliniame kaule. RIP3 ne tik sukelia chondrocitų nekrozę ir anabolinius-katabolinius sutrikimus, bet ir tarpininkauja osteoblastų nekrozei bei slopina pagrindinių osteogeninių faktorių raišką. Kita vertus, RIP3 nebuvimas žymiai susilpnina osteoklastogeninį procesą, kurį kaulų čiulpų makrofaguose sukelia RANKL.
Chengas taip pat patvirtino, kad per didelė RIP3 ekspresija sąnario ertmėje yra pakankama, kad būtų galima sukelti tipines su OA susijusias osteochondrines patologijas. RIP3 nebuvimas veiksmingai sumažina skausmo simptomus, kremzlės degeneraciją ir sinovijų uždegimą, kurį sukelia traumos ir natūralus senėjimas progresuojant OA.
Be to, jis žymiai trukdo subchondralinio kaulo struktūriniam blogėjimui ir atkuria pusiausvyrą tarp osteoblastų ir osteoklastų. Tai pabrėžia esminį RIP3 vaidmenį tiek OA kremzlės, tiek subchondralinio kaulo patofiziologijoje, taip pateikdamas naują dviejų paukščių ir vieno akmens tikslą kuriant ankstyvos stadijos OA terapiją.
Be to, remiantis RIP3 sukeltais transkripcijos pokyčiais chondrocituose, buvo atliktas išsamus Connectivity Map duomenų bazės ekranas, siekiant nustatyti mažų molekulių vaistus, galinčius pakeisti RIP3 poveikį, o lipidų kiekį mažinantis agentas klofibratas buvo nustatytas kaip veiksmingas moduliatorius. blokuoti RIP3 sukeltą chondrocitų nekroptozę ir susilpninti IL-1β sukeltą chondrocitų katabolizmo padidėjimą. Taigi klofibratas gali būti pakartotinai naudojamas kaip naujas terapinis agentas OA gydymui.
Šis tyrimas patvirtina RIP3, kaip pagrindinio sąnarių metabolinės homeostazės moduliatoriaus, reikšmę. Kuriant naujas terapines intervencijas, nukreiptas į RIP3 tiek OA kremzlėje, tiek subchondraliniame kaulelyje, galima veiksmingai pasiekti tikslus slopinti osteochondrinę degeneraciją ir palengvinti skausmo simptomus ankstyvosiose ligos stadijose.
Vėlesnis į RIP3 nukreiptų intervencijų kaulų ir kremzlių vieneto terapinio veiksmingumo patvirtinimas dideliems gyvūnų modeliams ir žmonėms pagerins mūsų supratimą apie RIP3 mechaninį vaidmenį sergant OA ir suteiks naujų vilčių pacientų populiacijai.