Sutrikęs baltymų skilimo procesas širdies raumenų ląstelėse gali sukelti daugybę sunkių širdies ligų. In the case of dilated cardiomyopathy, a pathological enlargement of the heart chambers, researchers at the Max Planck Institute for Heart and Lung Research in Bad Nauheim have now identified a cause: a low level of the enzyme Ubiquitin-specific peptidase 5 (USP5) leads iki ubiquitino kaupimosi širdies raumenų ląstelėse ir baltymų agregatų susidarymą, sukeliantį širdies ligas. Padidėjęs USP5 lygis širdies raumenų ląstelėse apsaugo širdį nuo kenksmingų skilimo procesų, siūlančių naujų gydymo būdų perspektyvą.
Išsiplanuota kardiomiopatija yra patologinis vieno ar abiejų širdies kamerų, įskaitant prieširdžius, padidėjimas. Gautą širdies funkcijos apribojimą lemia struktūriniai širdies raumenų ląstelių pažeidimai. Tai yra širdies nepakankamumas, kuris gali sukelti mirtį be širdies persodinimo. Esamos terapinės galimybės paprastai negali sustabdyti ar pakeisti ligos progresavimo.
Ieškodami naujų terapinių metodų, Tomas Brauno katedros tyrėjai iš Maxo Plancko širdies ir plaučių tyrimų instituto ištyrė baltymų skaidymo molekulinius procesus širdies raumenų ląstelėse. Yvonne Eibach ir Silke Kreher, abu pirmieji tyrimo autoriai, paskelbti Mokslo pažangakartu su jų tyrimų partneriais atrado sutrikimus procese, kuris tarnauja dėl trūkumų arba nebereikia baltymų.
Sugedę arba nebereikalingi baltymai yra sujungti su molekulės, vadinamos ubiquitino, grandinėmis ir tokiu būdu pažymėti šalinimui. Išnešimas vyksta vadinamosiose proteasomose, kurios yra ląstelių atliekų šalinimo gamyklos. Prieš tiekiant baltymus į šią gamyklą, ubikvitino grandinės yra suskaidytos ir grandinės turi būti padalytos į atskiras dalis. Jei taip neatsitiks, žlugs visas atliekų šalinimo procesas.
Atsakingas už ubikvitino grandinių padalijimą yra fermentas ubiquitinui būdinga peptidazė 5 (USP5), kuri pasireiškia konkrečiąja forma širdies raumenų ląstelėse. Fermentas yra labai svarbus ubikvitino perdirbimui ir taip užtikrina baltymų sintezės ir skilimo pusiausvyrą.
Žemas USP5 lygis sukelia kardiomiopatiją
Blogi Nauheimerio tyrėjai dabar nustatė tyrimuose su pelėse su pelėse, kad žemas USP5 lygis sukelia išsiplėtusią kardiomiopatiją. „Atlikdami genetinę intervenciją, mes sugebėjome konkrečiai išmušti USP5 suaugusių gyvūnų širdies raumenų ląsteles. Jei tada usp5 trūko, išsiplėtusios kardiomiopatija išsivystė toliau”, – pranešė Kreheris.
Bendraautorius Eibachas priduria: „Naudodamas magnetinio rezonanso tomografiją kaip vaizdavimo metodą, mes sugebėjome įspūdingai parodyti, kad šiuose gyvūnuose visa širdis buvo žymiai padidėjusi, o siurbimo savybės buvo labai apribotos“.
Pagal mikroskopą tyrėjai taip pat nustatė padidėjusius baltymų telkinius, o tai yra tiesioginė sutrikdyto baltymų skilimo pasekmė, nes jie negali rasti savo kelio į proteasomas be USP5.
Tolesni eksperimentai turėtų paaiškinti USP5 svarbą sergant širdies ligomis ir ištirti, ar padidėjęs USP5 gamyba gali sukelti terapinį pagerėjimą: „Mes panaudojome genetinę intervenciją, kad širdies raumenų ląstelės sukeltų USP5, o po to gyvūnams padidėjo slėgio apkrova. , – sakė Kreheris. Tokios padidėjusios slėgio apkrovos nustatomos, pavyzdžiui, esant aukštam kraujospūdžiui ir susiaurinant širdies vožtuvus.
„Gyvūnai, kurių gamyba padidėjo USP5, susidorojo daug geriau padidėjus slėgio apkrovai ir parodė žymiai mažiau kenksmingų skilimo procesų širdyje. Galiausiai gyvūnai sekėsi daug geriau nei kontroliniai gyvūnai”, – pridūrė Eibachas.
Nuo pelių iki vyrų
Blogi Nauheimerio tyrėjai buvo ypač suinteresuoti įvertinti išvadų klinikinę svarbą. „Tam mes ištyrėme pacientų, sergančių išsiplėtusiomis kardiomiopatijomis, širdies biopsijas, kurias teikė gretimas Kerkhoffo klinika“, – sakė Eibachas.
„Ir iš tikrųjų mes nustatėme, kad pacientų širdyse USP5 lygis buvo žymiai sumažėjęs. Mes taip pat nustatėme baltymų agregatus, kuriuos pastebėjome pacientų sergančiose širdies raumenų ląstelėse”, – aiškino Kreheris.
Departamento vadovas Thomas Braunas pareiškė: „Mūsų tyrimas pabrėžia ubiquitino perdirbimo vaidmenį išsiplėtusioje kardiomiopatijoje pirmą kartą, kuriai USP5 yra būtinas“.
Blogi Nauheimerio tyrėjai tikisi per tai rasti naujų terapinių variantų: „Mes manome, kad USP5 skilimo ar terapinio USP5 koncentracijos slopinimas širdies raumenų ląstelėse sumažins baltymų agregaciją ir bent jau sulėtins ligos progresavimą“, – teigė Braun BRaun “, – teigė Brauno raumenų ląstelės. .