Gydytojai-tyrėjai su „City of Hope“ sukūrė būdą, kaip pridėti prie T ląstelių funkcijų, padedančių joms įveikti chimerinio antigeno receptorių (CAR) atsparumo T ląstelių terapijai mechanizmus. Jų nauja sistema aprašyta publikuotame dokumente Gamtos biomedicinos inžinerija.
CAR T ląstelių terapija sukėlė revoliuciją vėžio gydyme, suteikdama galingą galimybę kai kuriems kraujo vėžio atvejams. Tačiau joks gydymas nėra tobulas, o kai kuriems pacientams išsivysto atsparumas CAR T ląstelių terapijai.
„Istoriškai šioje srityje žmonės bandė įveikti individualias strategijas, kurias augliai naudoja siekdami išvengti imunoterapijos. Sukurti T ląsteles, kurios atsispirtų kelioms strategijoms, buvo sudėtinga dėl riboto dabartinių vektorių sistemų DNR pakavimo pajėgumų”, – sakė medicinos mokslų daktaras Scottas E. Jamesas. Ph.D., Hope miesto Hematologijos ir kraujodaros ląstelių transplantacijos katedros klinikinio profesoriaus asistentas ir pagrindinis šio straipsnio autorius. „Mes sukūrėme naują metodą, skirtą palengvinti daugelio T ląstelių funkcijų kodavimą, siekdami vienu metu įveikti kelis naviko pabėgimo mechanizmus.”
Šiuo metu patvirtinta CAR T ląstelių terapija paima imunines ląsteles iš paciento kraujotakos ir perprogramuoja jas, kad sukurtų CAR, kuris atpažįsta ir prisijungia prie vieno konkretaus baltymo arba antigeno, esančio vėžio ląstelėse. Tada sukurtos T ląstelės vėl įvedamos į paciento sistemą, kur jos sunaikina tikslines naviko ląsteles, su kuriomis jos dabar prisijungia. Tačiau gali kilti problemų, įskaitant žemą tikslinio antigeno ekspresiją, dėl kurios T ląstelėms sunku jį „matyti“.
„Navikas iš esmės tampa nematomas T ląstelėms“, – paaiškino daktaras Jamesas. „Vienas sprendimas buvo ieškoti kelių skirtingų antigenų ar molekulių vienu metu. Paprastai dauguma metodų buvo nukreipti į du antigenus, bet mes galėjome nukreipti iki keturių, naudodami savo naują strategiją šiame projekte.”
Tačiau nėra lengva tiesiog pridėti kelis CAR į T ląstelę.
Daktaras Jamesas problemą lygina su kompiuterio atminties talpos pabaiga. Naudodami ZIP arba „flash drive” arba šiuo atveju papildomą genų tiekimo sistemą arba vektorių, padvigubinate savo atminties talpą.
„Yra apribojimų, kiek genetinės informacijos galime patekti į ląstelę, remiantis vieno vektoriaus metodu“, – sakė jis. „Naudodami du vektorius ir selektyviai išvalydami ląsteles, kurios gavo abu vektorius, galime padvigubinti vietos, skirtos naujoms korinio ryšio programoms koduoti, kiekį.
Dirba su bendradarbiais Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell medicinos koledže, Pensilvanijos universitete ir Nacionaliniuose sveikatos institutuose, daktarai James ir Marcel van den Brink, MD, Ph.D., Los Andželo Vilties miesto prezidentai ir Nacionalinis medicinos centras ir vyriausiasis gydytojas sukūrė sistemą, kuri naudoja dviejų vektorių metodą, kad padvigubintų genetinės informacijos talpą, leidžiančią vienu metu nukreipti daug antigenų.
Tai taip pat leidžia naudoti perjungimo receptorius, kurie neigiamus vėžio ląstelės signalus paverčia teigiamais signalais, siekiant sumažinti T ląstelių išsekimą, kitą naviko pabėgimo mechanizmą. Šis metodas buvo išbandytas naudojant iki keturių antigenų ir trijų perjungimo receptorių, rodančių pagerėjusį priešnavikinį aktyvumą ir T ląsteles, kurios daugėjo ir gyveno ilgiau. Sistema, kurią mokslininkai pavadino „rūšiavimu užtrauktuku“, suteikia galingą metodiką, leidžiančią kurti ir palyginti naujas ląstelių terapijas.
„Mes sukūrėme šią platformą, kad mokslininkai dabar galėtų pateikti dvigubai daugiau genetinės informacijos į T ląstelę“, – sakė daktaras Jamesas. „Siekdami parodyti šios sistemos naudingumą, mes sukūrėme T ląsteles su keliais receptoriais, kad jos galėtų reaguoti į kelias tikslines molekules ir atsispirti naviko ląstelių imuniniam slopinimui.”
Nors iki šiol darbas buvo atliktas su pelių modeliais, tikimasi optimizuoti rūšiavimą užtrauktuku, kad būtų galima ištirti metodą žmogaus ląstelėse. Pavyzdžiui, mokslininkų komanda rengia projektą, skirtą išbandyti daugybę jungiklių receptorių, kad sužinotų, kurie deriniai veikia geriausiai.
„Mūsų principo įrodymo eksperimentai rodo, kad T ląstelės gali būti sukurtos taip, kad vienu metu įveiktų kelis naviko atsparumo mechanizmus, ir tai duoda daug vilčių klinikiniam vertimui“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius dr. van den Brink.
Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. Dr. .pasakė Džeimsas.
„Nuostabu, kad T ląstelėje galėjome įdėti tiek daug funkcijų, kiek ir padarėme, ir vis tiek išlaikyti jos veiklą naviko mikroaplinkoje, kuri paprastai būtų slopinama“, – sakė daktaras Jamesas.
„Dabar galime sukurti ląsteles, kurios gali išvengti kelių imuninės sistemos vengimo strategijų, o anksčiau tai buvo didelis iššūkis siekiant sukurti atsparumą visoms šioms strategijoms vienu metu, kartu, toje pačioje ląstelėje. Nekantriai laukiu, ką dar galėtume padaryti. galės pridėti, kad dar labiau padidintų ilgalaikį CAR T ląstelių terapijos veiksmingumą.