Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkai atskleidė, kaip tam tikrose bakterijose randama molekulė gali sukelti kraujo krešėjimą sergant sepsiu – gyvybei pavojinga liga, dėl kurios kasmet miršta apie 8 mln.
OHSU širdies ir kraujagyslių inžinerijos laboratorijos komanda daugiausia dėmesio skyrė specifinių kraujo krešėjimo mechanizmų vaidmeniui sergant sepsiu, tikėdamasi pagerinti kritinės būklės pacientų gydymą.
Owenas McCarty, Ph.D., vyresnysis šio straipsnio autorius ir OHSU medicinos mokyklos biomedicinos inžinerijos profesorius, teigė, kad imuninės sistemos atsakas į bakterijas gali tapti nekontroliuojamas.
„Jūsų kraujas paprastai sudaro mažus krešulius, kuriuose yra tam tikrų bakterijų, kurios pašalina jas iš kraujotakos“, – sakė McCarty. „Tačiau jei bakterijų yra per daug, sistema perpildoma, išnaudojami visi trombocitai ir krešėjimo faktoriai. Rezultatas yra katastrofiškas – negalite sustabdyti krešėjimo ar kraujavimo.”
Naujausias komandos tyrimas, paskelbtas šio mėnesio numeryje Biologinės chemijos žurnalasorientuota į lipopolisacharidą arba LPS – molekulę, randamą tam tikrų bakterijų, pvz., E. coli, paviršiuje. Mokslininkai išsiaiškino, kad LPS gali tiesiogiai aktyvuoti baltymus kraujyje, kurie sukelia krešėjimą, o tai gali blokuoti kraujotaką ir pažeisti gyvybiškai svarbius organus.
Šis procesas, žinomas kaip „kontaktinis kelias“, apima grandininę reakciją, kai kraujyje esantys baltymai veikia kartu ir sudaro krešulius. Tyrėjai parodė, kad vienas konkretus LPS tipas, vadinamas O26:B6, ypač gerai išjudina šią reakciją, todėl gali sukelti krešėjimo problemų.
Sepsis yra pavojinga būklė, kai organizmo reakcija į infekciją tampa nekontroliuojama ir sukelia plačiai išplitusį uždegimą, organų nepakankamumą ir tokias problemas kaip per didelis kraujo krešėjimas. Gramneigiamos bakterijos, tokios kaip E. coli, yra dažnos sepsio kaltininkės, nes įsiskverbusios į kraują išskiria LPS.
„Sepsis gali būti nepaprastai sudėtingas gydyti“, – sakė Joseph Shatzel, MD, OHSU gydytojas-mokslininkas, kuris specializuojasi krešėjimo ir kraujavimo sutrikimų bei daugybės kitų hematologinių sutrikimų srityje. Shatzel yra biomedicinos inžinerijos docentas OHSU Medicinos mokykloje ir turi paskyrimą OHSU Knight Cancer Institute.
„Sistemos, kurios kontroliuoja kraujo krešėjimą ir kraujavimą, tampa pavojingai nesubalansuotos. Mūsų grupė daugiausia dėmesio skyrė krešėjimo sistemos daliai, kontaktinei aktyvinimo sistemai, kuri tradiciškai buvo ignoruojama”, – sakė Shatzel. „Mano asmeninis darbas buvo paimti naujoves iš šios laboratorijos ir pristatyti jas tiesiai pacientams arba paimti mėginius iš pacientų ir grąžinti juos į laboratoriją.
Apima laboratorinius tyrimus, pacientų priežiūrą
Tyrimas, atliktas su nežmoginiais primatais, parodė, kad kai bakterijos, turinčios LPS, pateko į kraują, jos greitai suaktyvino krešėjimo sistemą. Tai apėmė koaguliuojančius baltymus, tokius kaip XII faktorius, kuris, atrodo, inicijuoja krešėjimo procesą ir sukelia grandininę reakciją.
„Žmonės, gimę be XII faktoriaus, yra sveiki ir nenormaliai nekraujuoja“, – sakė Shatzel. „Todėl jis yra puikus gydymo tikslas – jo blokavimas gali padėti sustabdyti pavojingus krešulius nesukeliant kraujavimo.”
Doktorantūros mokslų daktaras ir pagrindinis tyrimo autorius André L. Lira teigė, kad jo tyrimas sutelktas į tai, kaip bakterijų paviršių fizinės savybės sukelia krešėjimo sistemą. Sepsis gali atsirasti dėl bakterinių, virusinių ar grybelinių infekcijų.
„Net kai žinome infekciją sukeliančias bakterijas, skirtingos padermės gali elgtis skirtingai“, – sakė jis. „Suprasdami tai, tikimės sukurti tikslią terapiją.”
Komanda dirba su eksperimentiniais gydymo būdais, nukreiptais į XII faktorių, įskaitant antikūnus, skirtus blokuoti jo veiklą. Tai išplečia jų darbą kuriant baltymo faktoriaus XI gydymą 2023 m. paskelbtuose žmogaus klinikiniuose tyrimuose.
„Esame optimistiškai nusiteikę, kad šis metodas galėtų užkirsti kelią pavojingų krešulių susidarymui sepsiu sergantiems pacientams, nepadidindamas jų kraujavimo rizikos“, – sakė McCarty.
Šie antikūnai, sukurti OHSU, jau buvo išbandyti ankstyvosios stadijos klinikiniuose tyrimuose ir gyvūnų modeliuose.
„Pamatėme daug žadančių rezultatų“, – sakė Lira. „Atrodo, kad antikūnai sustabdo tam tikrų bakterinių infekcijų sukeltą krešėjimą, nepakenkdami paciento gebėjimui išgyti.
Shatzel sakė, kad naujų sepsio gydymo būdų poreikis yra labai svarbus. Nuo šios ligos kasmet miršta milijonai žmonių, o gydymo srityje padaryta nedidelė pažanga.
„Jungtinėse Valstijose mirtingumas nuo sepsio gali siekti 50 proc., o didelių proveržių per dešimtmečius nebuvo“, – sakė jis. „Mes vis dar gydome antibiotikais, palaikomuoju gydymu, galbūt steroidais, kad moduliuotų imuninę sistemą, bet tai nėra sukurta kaip onkologija. Mes neturime tikslinių terapijų, kurios tikrai pagerintų rezultatus. Šis tyrimas gali pakeisti žaidimą. “
Tyrėjai dėkoja OHSU bendradarbiavimo aplinkai, kad jie galėtų dirbti.
„Tai yra viena iš retų programų, kurios iš tikrųjų apima atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir pacientų priežiūros”, – sakė Shatzel. „Dirbame nuo mėgintuvėlių iki gyvūnų modelių iki klinikinių tyrimų – viskas čia vyksta.
McCarty pabrėžė tarpdisciplininį komandos pobūdį kaip pagrindinę jų novatoriško darbo priežastį.
„Turime pagrindinius mokslininkus, tokius kaip André, kurie galvoja apie bakterijų sąveikos su krauju fiziką, ir klinikų, tokių kaip Joe, kurie mato realius ICU iššūkius“, – sakė jis. „Toks bendradarbiavimas leidžia pasiekti proveržių.
Komanda tęsia vykdomus tyrimus ir teikia paraiškas dotacijai, kad finansuotų tolesnius tyrimus ir klinikinius tyrimus.
„Džiaugiamės galimu poveikiu, kurį tai gali turėti“, – sakė Lira. „Yra ilgas kelias, bet galimybė padėti pacientams skatina mus į priekį“.
Be Liros, McCarty ir Shatzel, bendraautoriai yra Berk Taskin, BS, Cristina Puy Garcia, Ph.D., Jiaqing Pang, MS, Joseph E. Aslan, Ph.D., FAHA, Christina U. Lorentz, Ph.D. .D. ir Erikas I. Tuckeris, mokslų daktaras su OHSU; Ravi S. Keshari, Ph.D., Robertas Silasi, Ph.D. ir Florea Lupu, Ph.D. su Oklahomos medicinos tyrimų fondu; Alvin H. Schmaier, MD, Case Western Reserve University; ir David Gailani, MD, su Vanderbilto universiteto medicinos centru.