TREX1 yra genas, kuris turėtų vadovauti viso kūno DNR palaikymui, tačiau nauji tyrimai rodo, kad kai žmonės gimsta su mutavusiu TREX1, laikui bėgant jis padaro katastrofišką DNR pažeidimą, dėl kurio atsiranda mirtina reta liga, vadinama tinklainės vaskulopatija. smegenų leukoencefalopatija (RVCL). Paskelbta m Gamtos komunikacijosTyrimui vadovavo komandos iš Perelmano medicinos mokyklos Pensilvanijos universitete ir Smegenų tyrimų instituto Niigatos universitete Japonijoje.
Nors jau buvo žinoma, kad TREX1 mutacija buvo už RVCL, mechanizmas, kuriuo ji padarė žalą, nebuvo žinoma. Sužinoję, kad TREX1 pagreitina tipišką DNR pažeidimo procesą – kai kurių teorijų nuomone, procesas yra susijęs su kiekvieno gyvūno senėjimo procesu – mokslininkai galbūt ne tik atrado ginklą, kurį TREX1 naudoja RVCL sergantiems pacientams, bet ir suteikė daugiau informacijos apie šią retų ligų populiaciją.
„Atrodo, kad pagreitėjęs DNR pažeidimas RVCL sukelia priešlaikinį tam tikrų ląstelių senėjimą, įskaitant ląsteles kraujagyslėse“, – sakė tyrimo vyresnysis autorius Jonathanas Mineris, medicinos mokslų daktaras, Perelmano reumatologijos docentas. Medicinos mokykla.
„Jei taip yra, taikymasis į TREX1 gali turėti labai platų poveikį daugelio žmonių ligų, susijusių su senėjimu, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, autoimuninius sutrikimus ir vėžį, gydymui.”
RVCL paveikia apie 200 žmonių visame pasaulyje ir dažnai klaidingai diagnozuojama kaip vilkligė, išsėtinė sklerozė ar vėžys. Liga sukelia smulkių kūno kraujagyslių irimą, o tai gali paveikti daugelį organų, įskaitant smegenis, akis, inkstus, kepenis ir kaulus.
Pacientams, sergantiems šia liga, simptomai, tokie kaip atminties praradimas, dalinis regėjimo praradimas ir nedideli insultai, paprastai nepasireiškia iki 40 ar 50 metų. Galiausiai gedimai gali sukelti organų pažeidimus ir nepakankamumą, įskaitant smegenų atrofiją ir aklumą. Nėra gydymo ar gydymo, ir daugelis pacientų miršta per penkerius ar dešimt metų nuo simptomų atsiradimo.
„Tikimės, kad mūsų darbas padės mums pagerinti pacientų, sergančių RVCL, gyvenimą“, – sakė kitas vyresnysis šio tyrimo autorius Taisuke Kato, Ph.D., Niigatos universiteto molekulinės neurologijos docentas. „Manome, kad atradę savo atradimus būsime daug geriau pasirengę spręsti, kas vyksta jų kūnuose.
Tyrinėdami RVCL modelius gyvūnų ir žmogaus ląstelėse, Mineris ir jo kolegos ištyrė savo hipotezę, kad TREX1 mutacija, kuri sutrumpina geną, sukelia ląstelių nestabilumą ir žalą, panašią į gedimus, pastebėtus radiacijos sužalojimų metu.
Jie nustatė, kad mutacija trukdė DNR atstatymo procesui, kuris įvyksta, kai nutrūksta abi DNR grandinės. Šis proceso pertraukimas leido ištrinti DNR, o ląstelės per anksti paseno ir nustojo dalytis, o tai lemia bendrą priešlaikinį senėjimą ir organų pažeidimus.
Be to, kad atskleidė pagrindinį RVCL pažeidimo mechanizmą, tyrėjai taip pat nustatė, kad TREX1 mutacija taip pat parodė ląstelių lygio pažeidžiamumą, kuris atspindi tuos, kurie pastebimi žmonėms, turintiems BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų, kurios sukelia krūties vėžį. Žinoma, autoriai nustatė panašų padidėjusį krūties vėžio riziką pacientams, turintiems TREX1 mutacijų, kaip ir pacientams, turintiems BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų.
Tačiau be to, TREX1 mutacijos poveikis DNR pažeidimams taip pat daro žmones jautresnius chemoterapijos pažeidimams, nustatė komanda.
„Aš nerimauju, kad tam tikri gydymo būdai kai kuriems pacientams galėjo paspartinti ligos progresavimą“, – sakė Mineris. „Daugeliu atvejų chemoterapija buvo skiriama kaip įtariamo „autoimunizmo” gydymo būdas, nes tam tikri chemoterapiniai preparatai taip pat gali būti naudojami pacientams, sergantiems sistemine vilklige. Tai dažnai buvo naudojama gydant RVCL praeityje, o kai kurie netgi neseniai. , ir esame susirūpinę, kad tai iš tikrųjų pablogintų ligą.
Tyrimo išvados suteikia aiškesnį vaizdą apie gydymo būdus ir vaistus, kurie gali būti taikomi žmonėms, sergantiems RVCL. Jie gali apimti TREX1 lygio mažinimą organizme, mutacijos koregavimą arba tiesiog geno DNR žalingo poveikio blokavimą.
„Kol šios terapijos nebus sukurtos, stengiamės išsiaiškinti, ar tam tikri vaistai, jau patvirtinti FDA, skirti gydyti kitoms ligoms, gali būti panaudoti RVCL gydymui arba gali turėti įtakos TREX1 lygiui organizme apskritai“, – sakė Mineris. „TREX1 lygis didėja su amžiumi keliuose visų žmonių audiniuose, net ir sveikiems asmenims, neturintiems RVCL, ir mes turime suprasti su tuo susijusius procesus.
Tuo tikslu tyrimo išvados apima daug daugiau nei RVCL sergančių pacientų populiaciją, nes tai gali papildyti senėjimo DNR pažeidimo teoriją.
„Viena viltis yra ta, kad supratimas apie TREX1 vaidmenį RVCL gali padėti mums atskleisti mechanizmus, galinčius susieti TREX1 geną su įvairiomis žmogaus sąlygomis, kurios taip pat gali apimti normalų senėjimą”, – sakė Mineris.