Kanazavos universiteto Nano gyvybės mokslų instituto (WPI-NanoLSI) mokslininkai atrado, kaip baltymas, vadinamas laminu A, padeda atkurti apsauginį barjerą aplink ląstelės DNR. Išvados atskleidžia unikalų laminato A vaidmenį ir jo potencialą gydant Hutchinson-Gilford Progeria sindromą – retą sutrikimą, sukeliantį priešlaikinį senėjimą.
Išvados paskelbtos žurnale PNAS Nexus.
Branduolinis apvalkalas (NE) yra gyvybiškai svarbus barjeras, apsaugantis ląstelės genetinę medžiagą. Jį palaiko branduolinė lamina (NL), pluoštinis baltymų tinklas, sudarytas iš laminų, įskaitant laminą A (LA) ir laminą C (LC). Mechaninis stresas arba genetiniai anomalijos gali sukelti NE plyšimus, todėl genetinė medžiaga gali būti pažeista. Nors laminatas C greitai kaupiasi NE plyšimo vietose, kad būtų lengviau taisyti, o laminatas A lokalizuojasi lėčiau ir silpniau.
Šis lėtesnis atsakas kelia didelių iššūkių, ypač sergant tokiomis ligomis kaip Hutchinson-Gilford Progeria sindromas (HGPS). Sergant HGPS, LMNA geno mutacija gamina progeriną – defektinį laminato A variantą, kuris lieka visam laikui susietas su NE ir sutrikdo taisymo mechanizmus (1 pav.). Kadangi progerino mobilumas sumažina atsargų rezervą, kurį galima taisyti, ląstelių pažeidimai gali dar labiau padidėti, o tai prisideda prie greitesnio pacientų senėjimo simptomų.
Tarptautinė tyrėjų komanda, vadovaujama Takeshi Shimi iš NanoLSI, Kanazavos universitete, siekė išspręsti kritinį klausimą: kodėl laminatas A lėčiau lokalizuojasi NE plyšimo vietose, palyginti su lamina C, ir kaip šis skirtumas veikia branduolio stabilumą abiem normaliomis sąlygomis. ir ligotas būsenas? Konkrečiai, jie siekė suprasti, kaip unikalus lamino A uodegos regionas ir potransliacinės modifikacijos, tokios kaip farnezilinimas, veikia jo lokalizaciją ir funkcionalumą.
Pagrindinės išvados
- Lamin A uodegos regionas
Tyrėjai nustatė specifines sekas laminato A uodegos srityje, vadinamą „lamino A charakteristikos sekomis” (LACS1 ir LACS2), kurios slopina greitą jo lokalizaciją plyšimo vietose (2 pav.).
- Progerino poveikis HGPS
Dėl defektinės Progerino struktūros jis nuolat išlaikomas NE, sumažinant lamino A nukleoplazminį telkinį, reikalingą efektyviam NE taisymui. Šis uždelstas atsakas prisideda prie branduolinio nestabilumo ir ląstelių senėjimo.
- Terapinis potencialas
Farneziltransferazės inhibitorius (FTI), lonafarnibas (Zokinvy) pagerina progerino ir lamino A mobilumą ir padidina jo nukleoplazminį prieinamumą, žymiai pagerindamas NE atstatymą tiek sveikuose, tiek HGPS modeliuose (3 pav.). Šis vaistas yra patvirtintas JAV, Europoje ir Japonijoje pacientams, sergantiems HGPS, gydyti.
„Šis tyrimas užpildo esminę spragą mūsų supratimo apie laminato A vaidmenį branduoliniame remonte. Jis suteikia veiksmingų įžvalgų kuriant terapiją, skirtą sąlygoms, kai branduolinis nestabilumas yra skiriamasis požymis, pvz., HGPS”, – sako autoriai.