Didelis Stanfordo medicinos mokslininkų tyrimas atskleidė, kad antrinio kraujo vėžio rizika po terapijos CAR-T ląstelėmis – ląstelėmis pagrįsto vėžio gydymo, kuris 2017 m. pasirodė kaip nepagydomo kraujo vėžio gydymas – yra maža, nepaisant Maisto ir vaistų administracijos įspėjimas.
2023 m. lapkritį FDA paskelbė įspėjimą apie antrinio vėžio, ypač kraujo vėžio, riziką, kuri gali būti susijusi su CAR-T ląstelių terapija. Prieš šį įspėjimą kilo susirūpinimas, kai buvo gauta pranešimų apie pacientus, kuriems diagnozuotas T ląstelių vėžys, nesusijęs su vėžiu, nuo kurio jie buvo gydomi.
Tačiau tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 700 pacientų, gydytų Stanfordo sveikatos priežiūros centre, parodė, kad rizika yra maža – maždaug 6,5 % per trejus metus po gydymo. Vieninteliu mirtino antrinio T-ląstelių vėžio atveju mokslininkai nustatė, kad tai greičiausiai atsirado dėl imunosupresijos, kurią sukėlė CAR-T ląstelių terapija, o ne CAR-T ląstelės. Susilpnėjusi imuninė sistema leido jau buvusioms, bet anksčiau neaptiktoms vėžinėms ląstelėms sparčiai augti paciento kūne.
„Norėjome suprasti šį vieną retą atvejį, todėl plačiai išanalizavome visus pacientus, gydytus CAR-T ląstelių terapija Stanforde, ir nepaprastai nuodugniai ištyrėme šį vienintelį atvejį“, – sakė medicinos profesorius Ash Alizadeh, MD, Ph.D. . „Mes palyginome baltymų kiekius, RNR sekas ir pavienių ląstelių DNR keliuose audiniuose ir laiko taškuose, kad nustatytume, ar terapija nesukėlė limfomos šiam pacientui, o jo kūne jau buvo labai mažai.
Tyrimo išvados gali sumažinti susirūpinimą, kurį sukėlė FDA įspėjimas „juodoji dėžė“ – žymus langelis vaistų etiketėse, įspėjantis apie rizikingą šalutinį poveikį. Tačiau dar svarbiau, kad tai gali padėti mokslininkams ir gydytojams nustatyti būsimus CAR-T ląstelių terapijos gavėjus, kuriems yra didesnė antrinio vėžio rizika. Nors mažai tikėtina, kad šie pacientai atsisakys galimo gyvybę gelbstinčio gydymo, kad išvengtų nedidelės vėžio rizikos ateityje, po gydymo jie galėtų būti atidžiau stebimi arba prieš pradedant gydymą CAR-T ląstelėmis būtų nuodugniai ištirti dėl kitų vėžio formų.
Alizadeh, Moghadam šeimos profesorius ir Vėžio genomikos programos vadovas Stanfordo vėžio institute, ir Davidas Miklosas, MD, mokslų daktaras, medicinos profesorius ir kaulų čiulpų transplantacijos bei ląstelių terapijos vadovas, yra vyresnieji autoriai. tyrimo, kuris bus paskelbtas birželio 13 d Naujosios Anglijos medicinos žurnalas. Podoktorantūros mokslininkai Markas Hamiltonas, medicinos mokslų daktaras, mokslų daktaras; Takeshi Sugio, medicinos mokslų daktaras; ir Troy Noordenbos, MD, Ph.D. yra pagrindiniai tyrimo autoriai.
Vėžio gydymo problema
Vėžio gydymo, sukeliančio kitų vėžio formų, idėja nėra nauja. Chemoterapija ir spindulinis gydymas, kuris yra standartinis daugeliui vėžio tipų, gali sukelti genetines mutacijas anksčiau sveikose ląstelėse, dėl kurių jos nepaiso biologinių apsauginių turėklų, skirtų kontroliuoti ląstelių dalijimąsi.
Taikant CAR-T ląstelių terapiją, imuninės ląstelės, vadinamos T ląstelėmis, išskiriamos iš paciento ir genetiškai modifikuojamos, kad būtų efektyviau ieškoma ir sunaikinama vėžio ląstelės. Norėdami tai padaryti, mokslininkai į T ląstelių DNR įveda pagal užsakymą pagamintą geną. Šis genas koduoja nurodymus baltymui, vadinamam chimeriniu antigeno receptoriumi, kuris atpažįsta ir jungiasi prie vėžio ląstelių; kai baltymą gamina T ląstelės ir pritvirtina prie jų paviršių, jos tampa veiksmingomis vėžį naikinančiomis mašinomis.
Kurdami terapiją, mokslininkai naudojo genų inžinerijos strategijas, siekdami užtikrinti, kad įterptas genas paprastai nesutrikdytų normalių ląstelių funkcijų. Tačiau jei naujo baltymo genas yra neteisingai įterptas į genomą, jis gali inaktyvuoti arba modifikuoti genus, dalyvaujančius pagrindiniuose ląstelių keliuose, pavyzdžiui, tuos, kurie kontroliuoja ląstelių augimą. Jei taip atsitiks, T ląstelės, kurios turi būti gydomos, gali tapti vėžinėmis.
Lapkričio mėn. FDA paskelbus, kad tiria antrinio vėžio riziką, Miklosas ir jo kolegos suprato, kad Stanfordo medicinos didelis audinių ir kraujo mėginių iš žmonių, kuriems taikoma terapija CAR-T ląstelėmis, biobankas gali turėti svarbių atsakymų tiek apie santykinę riziką, tiek apie tai. vėžys atsirado dėl manipuliuojamų T ląstelių. Jie bendradarbiavo su Alizadeh laboratorijos tyrėjais, siekdami nuodugniai ištirti DNR sekas, RNR pranešimus (kurie leidžia pažvelgti į ląstelės gaminamus baltymus) ir mėginiuose esančius baltymus.
Tyrėjai išanalizavo 724 žmonių, gydytų CAR-T ląstelių terapija Stanfordo sveikatos priežiūros centre 2016–2024 m., rezultatus. Tarp šių žmonių antrinio kraujo vėžio dažnis priartėjo prie 6,5 % per trejų stebėjimo metų medianą. maždaug panašus į pacientų, kuriems buvo atlikta kamieninių ląstelių transplantacija, o ne gydymas CAR-T ląstelėmis vėžiui gydyti. Tik vienas žmogus greitai išsivystė ir mirė nuo T ląstelių vėžio, vadinamo T ląstelių limfoma, netrukus po CAR-T ląstelių terapijos.
Tyrėjai naudojo molekulinę, ląstelių ir genetinę analizę, įskaitant keletą naujų genetinių profiliavimo metodų, sukurtų Alizadeho laboratorijoje, kad palygintų visus 724 pacientų navikus, jų CAR-T ląsteles ir sveikas ląsteles keliais laiko momentais prieš ir po gydymo CAR-T ląstelėmis. .
„Tai buvo pirmųjų tyrimo autorių, karštligiškai dirbusių kaip komanda prieš pat Padėkos dieną iki Kalėdų, pastangos“, – sakė Alizadeh.
Analizė nerado įrodymų, kad T ląstelės, atsakingos už antrąjį paciento vėžį, buvo T ląstelės, sukurtos CAR-T ląstelių terapijai – jos buvo molekuliškai ir genetiškai skirtingos. Tačiau abu T ląstelių rinkiniai buvo užkrėsti virusu, turinčiu įtakos vėžio vystymuisi. Be to, kelerius metus iki pirmosios vėžio diagnozės pacientas sirgo autoimunine liga.
Tyrimo išvados rodo, kad antrinis vėžys, atsirandantis po gydymo CAR-T ląstelėmis, gali atsirasti dėl pradinės imunosupresijos arba šalutinio gydymo poveikio, o ne dėl klaidingo chimerinio antigeno receptoriaus geno įterpimo atliekant T ląstelių genų inžineriją. .
„Šie rezultatai gali padėti mokslininkams sutelkti dėmesį į imuninės sistemos slopinimą, kuris gali būti prieš ir dažnai po CAR-T ląstelių terapijos”, – sakė Miklosas. „Ypač svarbu suprasti, kaip tai prisideda prie vėžio rizikos, nes CAR-T ląstelių laukas keičiasi nuo didelės rizikos, atsparaus kraujo vėžio gydymo iki mažesnės rizikos, bet kliniškai svarbių sutrikimų, įskaitant autoimunines ligas.”
„Šis tyrimas galėtų būti pavyzdys, kaip užfiksuoti ir apibūdinti CAR-T terapijos rezultatus, kad galėtume labai aiškiai suprasti jų riziką ir naudą”, – sakė Alizadeh. „Tai yra gyvybę gelbstinčios terapijos, kurių rizika susirgti antriniu vėžiu yra labai maža. Iššūkis yra tai, kaip numatyti, kuriems pacientams kyla didesnė rizika ir kodėl.”