Du genai, veikiantys kartu, vaidina lemiamą vaidmenį formuojant prostatos vėžio ląstelių tapatybę ir elgesį bei jų atsaką į gydymą, praneša UT Southwestern medicinos centro mokslininkai.
Išvados, paskelbtos m Vėžio atradimassuteikia esminių įžvalgų apie tai, kaip vėžio ląstelės vengia dabartinių standartinių priežiūros priemonių ir yra potencialus tikslas kuriant naujus prostatos vėžio gydymo būdus.
„Mūsų tyrimas atskleidžia naują genetinį ir molekulinį procesą, kuris kontroliuoja, kaip naviko ląstelės keičia savo tipą ir reaguoja į gydymą“, – sakė tyrimo vadovas Ping Mu, mokslų daktaras, molekulinės biologijos docentas ir Harold C. Simmons Comprehensive narys. Vėžio centras UT pietvakariuose.
„Šie svarbūs atradimai sustiprina mūsų supratimą apie tai, kas skatina atsparumą vaistams, ir pristato naują požiūrį į prostatos vėžio gydymą.”
Amerikos vėžio draugijos duomenimis, beveik vienas iš aštuonių vyrų per savo gyvenimą susirgs prostatos vėžiu, todėl tai yra labiausiai paplitęs vėžys tarp vyrų.
Prostatos vėžio gebėjimas prisitaikyti pasirodė esąs didžiulis iššūkis, o atsparumas terapijai iškyla kaip didelė kliūtis. Išplitęs prostatos vėžys, įskaitant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį (mCRPC), yra ypač sunkus dėl jo gebėjimo sukurti atsparumą įprastiems gydymo būdams, pvz., androgenų receptorių (AR) inhibitoriams.
Šis atsparumas gali atsirasti dėl linijos plastiškumo, kai vėžio ląstelės patiria „tapatybės keitimą“, leidžiančią joms išvengti tikslinio gydymo. Linijos plastiškumas leidžia vėžio ląstelėms pereiti nuo pradinės šviesos linijos, kurią skatina androgenų receptorių (AR) signalizacija, į alternatyvias linijas, tokias kaip neuroendokrininiai arba į kamieną panašūs fenotipai, kurie yra atsparūs AR nukreiptam gydymui, kuris iš pradžių buvo skirtas jų ankstesnei tapatybei. .
Šiame tyrime mokslininkai nustatė, kad cinko piršto baltymo 397 (ZNF397) trūkumas yra esminis šios prostatos vėžio ląstelių transformacijos veiksnys. Šis trūkumas skatina perėjimą nuo priklausomybės nuo AR signalizacijos ląstelių augimui (luminalinės linijos) prie padidėjusios priklausomybės nuo aktyvumo, susijusio su genu Ten Eleven Translocation 2 (TET2), koduojančiu fermentą, reguliuojantį DNR metilinimą – kritinį epigenetinį mechanizmą.
Dėl šios priežasties vėžio ląstelės tampa lankstesnės ir pritaikomos, todėl jos tampa atsparios terapijai, nukreiptai į AR signalizaciją.
Tyrimas taip pat atskleidė esminį TET2 vaidmenį skatinant epigenetinį perjungimą, kuris prisideda prie linijos plastiškumo ir atsparumo gydymui prostatos vėžiu, atskleidžiant, kaip prostatos vėžio ląstelės gali prisitaikyti per epigenetinį perprogramavimą.
Be to, tyrimas rodo, kad TET2 slopinimas gali pakeisti atsparumą AR nukreiptam gydymui ZNF397 neturintiems navikams. Genetiškai ir farmakologiškai inaktyvuodami TET2, mokslininkai veiksmingai panaikino atsparumą AR nukreiptam gydymui ZNF397 stokojantiems navikams.
Tyrimas grindžiamas ankstesniais Mu Lab tyrimais, padedančiais geriau suprasti giminės plastiškumą ir atsparumo vaistams mechanizmus ir sudaryti sąlygas individualizuotoms gydymo strategijoms, pritaikytoms kovoti su giminės plastiškumo sąlygojamu atsparumu prostatos vėžio gydymui.
„Galimybė pakeisti tokio tipo atsparumą, taikant TET2 su vaistais, suteikia naujų būdų, kaip kurti gydymo būdus pacientams, sergantiems pažengusiu prostatos vėžiu“, – sakė dr. Mu.
„Šios įžvalgos gali paskatinti klinikinius tyrimus, kuriuose tiriami TET2 inhibitoriai gydant metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu sergančius pacientus, o tai gali pagerinti gydymo rezultatus ir padidinti išgyvenamumą.”