JAV besitęsianti opioidų epidemija kasmet nusineša dešimtis tūkstančių žmonių gyvybių. Naloksonas, parduodamas su prekės ženklu Narcan, išgelbėjo daugybę gyvybių panaikindamas opioidų perdozavimą. Tačiau vis atsiranda naujų ir galingesnių opioidų, o pirmiesiems reaguotojams tampa vis sunkiau atgaivinti perdozavusius žmones.
Dabar mokslininkai rado metodą, kuris galėtų išplėsti naloksono gelbėjimo galią, net ir esant vis pavojingesniems opioidams. Tyrėjų komanda iš Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise, Stenfordo universiteto ir Floridos universiteto nustatė galimus vaistus, dėl kurių naloksonas tampa stipresnis ir ilgiau išliekantis, galintis panaikinti opioidų poveikį pelėms vartojant mažas dozes nepabloginant abstinencijos. simptomai. Tyrimas paskelbtas liepos 3 d Gamta.
„Naloksonas yra gelbėjimo priemonė, bet tai nėra stebuklingas vaistas; jis turi apribojimų“, – sakė viena iš vyresniųjų autorių Susruta Majumdar, daktarė, Vašingtono universiteto anesteziologijos profesorė.
„Daugeliui žmonių, perdozavusių opioidų, reikia daugiau nei vienos naloksono dozės, kol jiems nebeliks pavojaus. Šis tyrimas yra koncepcijos įrodymas, kad galime pagerinti naloksono veikimą – ilgiau išsilaikyti ir būti stipresniam – skiriant jį kartu su molekulė, kuri daro įtaką opioidų receptorių atsakams.
Opioidai, tokie kaip oksikodonas ir fentanilis, veikia kišenėje ant opioidų receptorių, kurie daugiausia randami smegenų neuronuose. Opioidų buvimas suaktyvina receptorius ir sukelia molekulinių įvykių kaskadą, kuri laikinai pakeičia smegenų veiklą: sumažina skausmo suvokimą, sukelia euforijos jausmą ir lėtina kvėpavimą. Būtent toks kvėpavimo slopinimas daro opioidus tokius mirtinus.
Straipsnyje aprašytas molekulinis junginys yra vadinamasis opioidų receptoriaus neigiamas allosterinis moduliatorius (NAM). Allosteriniai moduliatoriai yra karšta farmakologijos tyrimų sritis, nes jie siūlo būdą paveikti, kaip organizmas reaguoja į vaistus, tikslinant vaistų receptorių, o ne pačių vaistų veiklą. Bendraautorius Vipin Rangari, mokslų daktaras, Majumdar laboratorijos doktorantas, atliko eksperimentus, kad chemiškai apibūdintų junginį.
Naloksonas yra opioidas, tačiau, skirtingai nei kiti opioidai, jo buvimas rišamojoje kišenėje receptorių neaktyvina. Ši unikali savybė suteikia naloksonui galią pakeisti perdozavimą, išstumiant probleminius opioidus iš kišenės ir taip deaktyvuojant opioidų receptorius.
Problema ta, kad naloksonas išnyksta anksčiau nei kiti opioidai. Pavyzdžiui, naloksonas veikia maždaug dvi valandas, o fentanilis kraujyje gali išlikti aštuonias valandas. Kai naloksonas iškrenta iš rišamosios kišenės, bet kurios fentanilio molekulės, kurios vis dar cirkuliuoja, gali vėl prisijungti prie receptorių ir vėl suaktyvinti receptorių, todėl perdozavimo simptomai atsinaujins.
Tyrimų grupė, vadovaujama vyresniųjų autorių Majumdar; Brianas K. Kobilka, Ph.D., Stanfordo universiteto molekulinės ir ląstelių fiziologijos profesorius; ir Floridos universiteto farmakodinamikos profesorius Jay P. McLaughlinas, Ph.D., ėmėsi ieškoti NAM, kurie stiprina naloksoną, padėdami jam ilgiau išlikti rišamojoje kišenėje ir veiksmingiau slopinti opioidų receptorių aktyvavimą.
Norėdami tai padaryti, jie laboratorijoje patikrino 4,5 milijardo molekulių biblioteką, ieškodami molekulių, kurios prisijungia prie opioidų receptoriaus su naloksonu, jau įdėtu į receptoriaus kišenę. Junginiai, atstovaujantys kelias molekulines šeimas, praėjo pradinį patikrinimą, o vienas perspektyviausių buvo pavadintas 368 junginiu.
Tolesni eksperimentai su ląstelėmis atskleidė, kad esant 368 junginiui, naloksonas 7,6 karto efektyviau slopino opioidų receptorių aktyvavimą, iš dalies todėl, kad naloksonas rišamojoje kišenėje išliko mažiausiai 10 kartų ilgiau.
„Pats junginys blogai jungiasi be naloksono“, – sakė Evanas O'Brienas, mokslų daktaras, tyrimo pagrindinis autorius ir Kobilkos laboratorijos Stanforde doktorantas. „Manome, kad naloksonas pirmiausia turi susirišti, o tada 368 junginys gali patekti ir jį uždengti.
Dar geriau, junginys 368 pagerino naloksono gebėjimą kovoti su opioidų perdozavimu pelėms ir leido naloksonui pakeisti fentanilio ir morfino poveikį 1/10 įprastinių dozių.
Tačiau žmonės, kurie perdozavo opioidų ir yra atgaivinami naloksonu, gali patirti abstinencijos simptomus, tokius kaip skausmas, šaltkrėtis, vėmimas ir dirglumas. Šiame tyrime, nors pridėjus 368 junginio naloksono stiprumas buvo sustiprintas, pelių abstinencijos simptomai nepablogėjo.
„Mums laukia ilgas kelias, bet šie rezultatai tikrai jaudinantys“, – sakė McLaughlinas. „Tikėtina, kad opioidų abstinencija jūsų nenužudys, bet jie yra tokie sunkūs, kad vartotojai dažnai atnaujina opioidų vartojimą per dieną ar dvi, kad sustabdytų simptomus. Idėja, kad mes galime išgelbėti pacientus nuo perdozavimo sumažinę abstinenciją, gali padėti daugybei žmonės“.
368 junginys yra tik viena iš kelių molekulių, kurios gali būti opioidų receptoriaus NAM. Tyrėjai pateikė NAM patentą ir stengiasi susiaurinti bei apibūdinti perspektyviausius kandidatus. Majumdar apskaičiavo, kad praeis 10–15 metų, kol naloksoną didinantis NAM bus pateiktas į rinką.
„Naujo vaisto kūrimas yra labai ilgas procesas, o tuo tarpu nauji sintetiniai opioidai tik ir toliau atsiras ir bus vis stipresni, o tai reiškia, kad jie tampa vis labiau mirtini“, – sakė Majumdaras. „Tikimės, kad sukūrę NAM galėsime išsaugoti naloksono galią būti priešnuodžiu, nesvarbu, kokie opioidai atsiras ateityje.