Kaip ir daugelis retų ligų, fibrolamelinė hepatoceliulinė karcinoma (FLC) žiauriai puola kelis nelaiminguosius – šiuo atveju vaikus, paauglius ir jaunus suaugusiuosius. Kadangi jo simptomai gali skirtis kiekvienam žmogui, jis dažnai praleidžiamas arba klaidingai diagnozuojamas, kol metastazuoja ir tampa mirtina. Be to, vaistų terapija įprastoms kepenų vėžio formoms yra ne tik nenaudinga FLC sergantiems pacientams, bet ir iš tikrųjų žalinga.
Tačiau naujos įžvalgos apie ligą kartu su ką tik pradėtu klinikiniu perspektyvaus gydymo vaistais tyrimu gali žymiai pagerinti sveikatos rezultatus. Rokfelerio universiteto Ląstelių biofizikos laboratorijos mokslininkai, vadovaujami Sanfordo M. Simono, išsiaiškino, kad FLC turi skirtingą transkriptinį „parašą“ – aktyvuotų genų rinkinį – todėl jis yra unikalus tarp kepenų vėžio atvejų.
„Nustatyti, kurie molekuliniai pokyčiai būdingi FLC, yra svarbus žingsnis siekiant suprasti, kaip jis atsiranda ir vystosi, o tai gali atskleisti galimus terapinius tikslus“, – sako pirmasis autorius Davidas Requena, vyresnysis laboratorijos tyrėjas. „Idealiu atveju mūsų išvados pagerins ligos nustatymą, pakeis gydymo kursą ir padidins pacientų išgyvenamumą.
Išvados, paskelbtos m Gamtos komunikacijoskai Simono laboratorija pradeda klinikinį tyrimą, kuriame du vaistai sujungiami į vieną gydymą, kuris, kaip rodo preliminarūs rezultatai, yra labai veiksmingas prieš FLC.
Dešimtmetis įžvalgų
2014 m. Simono komanda, kuriai iš dalies vadovavo jo paties tuomet paauglė dukra Elana, kuriai prieš kelerius metus buvo diagnozuota FLC, išsiaiškino, kad ligą sukėlė dviejų genų susiliejimas. DNRJB1 ir PRKACAkurį sukelia nedidelė 19 chromosomos delecija.
Neseniai laboratorija nustatė, kad svarbu ne sintezės susidarymas, o tai, kad dėl susidarymo padidėja PRKACA – baltymų kinazės A katalizinio subvieneto – kiekis. Tai yra tikroji ligos kilmė. FLC naviko ląstelės iš esmės turi molekulinį disbalansą: per daug katalizinių PKA baltymų ir nepakankamai slopinančių, kurie paprastai sutramdo baltymą ir užfiksuoja jį vietoje. Nesuvaržytas, per didelis PKA gali sugadinti ląstelę.
Dabartinio tyrimo metu mokslininkai norėjo sužinoti, ar yra bendras ligos kelias po PKA baltymų sprogimo. Kai kurie kepenų navikai priskiriami „panašių į FLC“, tačiau jiems trūksta sulieto baltymo. Ar jie iš tikrųjų FLC? Ir kadangi FLC yra nepralaidus gydymui, kuris slopina kitus kepenų vėžius, kuo jis skiriasi nuo šių kitų piktybinių navikų?
Parašas
Norėdami tai išsiaiškinti, mokslininkai atliko didžiulę multiomikos sekos duomenų analizę iš 1412 navikų, kuriuos sukėlė įvairūs kepenų vėžio atvejai. Tai buvo didžiausia iki šiol tokia analizė – 220 FLC navikų mėginių – daugiau nei šešis kartus daugiau, nei buvo įtraukta į bet kurį ankstesnį tyrimą.
Tokiu būdu komanda nustatė kiekvieno naviko transkriptinį parašą, atskleisdama, kurie reguliavimo sutrikimai būdingi tam tikriems naviko tipams, o kurie būdingi visiems. Vienos ląstelės analizė su erdvine skiriamąja geba dar labiau padėjo jiems nustatyti, kaip kiekvienas naviko ląstelių tipas prisideda prie bendro transkripto.
Rezultatas: FLC pasirodė kaip atskiras skirtumas. „Mes nustatėme 301 geną, kuris FLC buvo išreikštas skirtingai nei kituose navikuose, o tai tikrai pabrėžia, koks unikalus jis yra tarp kepenų vėžio“, – sako Requena. „Be to, 35 iš jų buvo labai išreikšti tik FLC. Šie genai gali būti išbandyti diagnostikos tikslais klinikoje.”
Jie taip pat nustatė, kad bet koks DNR pokytis, padidinęs katalizinio subvieneto kiekį, palyginti su jo reguliavimo subvienetu, sukėlė tuos pačius transkripto pokyčius. Pavyzdžiui, kai kurie pacientai susiliejo su PRKACA kepenų latakų ląstelėse, sukeldamos cholangiokarcinomą, arba kasos latakų ląstelėse, sukeldamos intraduktalinius kasos onkolitinius navikus (IOPN). Nors tai buvo skirtingi suliejimai su PRKACA ir buvo identifikuoti kitose nei hepatocitų ląstelėse, kuriose randama FLC, jie sukėlė tuos pačius transkripto pokyčius. Kai kuriems pacientams trūko tik reguliavimo subvieneto, tačiau jie vis tiek turėjo tuos pačius pokyčius.
Neseniai Simon Lab taip pat parodė, kad šios ligos reagavo į gydymą taip pat, kaip ir FLC.
„Taigi mes siūlome, kad vėžys turėtų būti apibrėžtas ne pagal jo DNR pokyčius, o pagal pokyčius, kuriuos jis sukelia grynajame baltymų aktyvumo balanse ląstelėje“, – sako Simonas, Rokfelerio profesorius Günter Blobel.
Jie taip pat palygino naviko transkriptus su normalių audinių mėginių, paimtų iš FLC pacientų aptiktų navikų kraštų, transkriptais. Keista, bet vienas turėjo FLC parašą. Atidžiau iš naujo ištyrę audinį, jie pastebėjo ligai būdingus pluoštinius tarpsnius ir ląsteles, kuriose buvo sulietas DNAJB1:: PRKACA nuorašas. Naviko pašalinimas neužfiksavo visų FLC ląstelių. Tokios paslėptos uždelsto veikimo bombos gali sukelti naują vėžio augimą.
„Ši išvada iš tikrųjų parodo, kaip svarbu atlikti išsamų naviko kraštų tyrimą“, – sako Simonas.
Daug žadantis klinikinis tyrimas
Remdamiesi šiomis įžvalgomis, mokslininkai ką tik pradėjo klinikinį tyrimą, siekdami išbandyti dviejų vaistų nuo vėžio, DT2216 ir irinotekano, derinį, kurie, kaip parodė ankstesni laboratorijos tyrimai, paskelbti 2022 m., yra veiksmingi prieš FLC, kai jie naudojami kartu. Tai remia Vaikų onkologijos grupė ir NIH Vaikų ankstyvosios fazės klinikinių tyrimų tinklas.
Tuo pačiu metu Simon Lab taip pat kuria alternatyvius gydymo būdus – pastangas remia Cancer Grand Challenge, labai konkurencinga vėžio tyrimų (JK) ir Nacionalinio vėžio instituto (JAV) iniciatyva, kuri per penkerius metus siūlo 25 mln. tyrėjų, siekiančių panašių tikslų. Simono laboratorija priklauso KOODAC komandai, kurioje įvairios laboratorijos bando suskaidyti onkoproteiną – Simono atveju susilieja su PRKACA –užkirsti kelią navikams arba juos sunaikinti. Simonas siekia pristatyti savo išvadas kasmetiniame Amerikos vėžio tyrimų asociacijos susitikime balandžio pabaigoje.
„Prieš dešimt metų tikėjomės, kad sutelkę dėmesį į vienos, nors ir retos, ligos visapusišką apibūdinimą galėsime pasiekti sparčią pažangą kuriant diagnostiką ir gydymo metodus, kurie ne tik pagerintų FLC gydymą, bet ir būtų kitų ligų planas“, – sakė jis. sako. „Naujausios mūsų grupės išvados patvirtina tą viltį ir pažadą, kad šios įžvalgos gali būti panaudotos ne tik kitoms vėžio formoms, tokioms kaip Ewingo sarkoma, rabdomiosarkoma ir neuroblastoma, bet ir ligoms, kurių metu turime pašalinti baltymą, kuris yra neveikia tinkamai“.