Filadelfijos vaikų ligoninės (CHOP) ir Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos mokslininkai sukūrė pirmąjį tokio tipo genų terapijos modelį, kuris siūlo galimą proveržį gydant su X susijusią sideroblastinę anemiją (XLSA), retą įgimtą anemiją, kurią sukelia mutacijos. ALAS2 gene, kuris yra labai svarbus hemo, pagrindinio hemoglobino junginio, sintezei.
Šis tyrimas yra pirmas kartas, kai mokslininkai tyrinėjo genų terapiją šiai ligai gydyti, kuri, kaip pabrėžia autoriai, gali turėti įtakos daugeliui ligų. Tyrimas buvo paskelbtas ir paskelbtas žurnalo viršelyje Kraujas.
XLSA tradiciškai paveikė vyrus iki 40 metų, tačiau mokslininkai pastebėjo, kad pradeda atsirasti naujų mergaičių ir vidutinio amžiaus moterų, sergančių šia reta liga, atvejų. Pacientams, sergantiems XLSA, sutrinka hemo sintezė, todėl gali atsirasti įvairių problemų, tokių kaip sunki anemija ir geležies perteklius, o tai gali sukelti tokius simptomus kaip didelis nuovargis, dusulys ir augimo sulėtėjimas.
Dauguma XLSA pacientų yra priklausomi nuo piridoksino papildų, kurie suteikia vitamino B6, ir kraujo perpylimų ligai gydyti. Vienintelis galimas XLSA išgydymas šiuo metu yra alogeninių kamieninių ląstelių transplantacija, kuri yra galimybė tik ribotam pacientų skaičiui dėl tinkamo donoro poreikio, didelės kainos ir intensyvios chemoterapijos, kuri gali turėti didelį šalutinį poveikį.
Šiame tyrime mokslininkai naudojo naujai sukurtą ikiklinikinį modelį, kad pirmą kartą įvertintų, ar genų terapija gali pasiūlyti potencialiai transformuojantį gydymą šiems pacientams.
Carlo Castruccio Castracani, Ph.D., tyrimo pagrindinis autorius ir komandos klinikinių tyrimų vadovas, naudojo tikslinių lipidų nanodalelių (LNP) platformos technologiją, kurią sukūrė Hamideh Parhiz, Ph.D., Ph.D., vienas iš vyresniųjų. tyrimo autorius ir farmakologijos docentas Penn Medicine, kad paskatintų Alas2 geno ištrynimą hematopoetinės kamieninės ląstelės.
Ištrynę ALAS2 geną, mokslininkai vėliau pastebėjo klasikinius XLSA simptomus, tokius kaip anemija ir blužnies padidėjimas. Šis modelis taip pat leido tyrėjams pastebėti žmonėms svarbias šios ligos ypatybes, tokias kaip žiediniai sideroblastai, nesubrendusių raudonųjų kraujo kūnelių tipas.
„ALAS2 trūkumas ikiklinikiniame modelyje buvo susijęs su priešlaikinių eritrocitų skaičiaus padidėjimu, o didelė dalis miršta“, – sakė Castruccio Castracani.
„Mes taip pat pastebėjome medžiagų apykaitos ir mitochondrijų struktūros bei veikimo defektus, kurie neleido formuotis sveikoms raudonosioms ląstelėms ir sukėlė sunkią anemiją.”
Castruccio Castracani ir jo komanda sukūrė lentivirusinį vektorių, kuris aktyvavo žmogaus ALAS2 geną eritroidinėse ląstelėse arba ląstelėse, kurios yra normalių raudonųjų kraujo kūnelių pirmtakai.
Jie nustatė, kad šis genų terapijos metodas žymiai padidino hemoglobino ir raudonųjų kraujo kūnelių kiekį, padėdamas normalizuoti hormonų kiekį, kuris kontroliuoja raudonųjų kraujo kūnelių gamybą. Ikiklinikinių tyrimų subjektams, kurie gavo optimalias vektoriaus dozes, reikšmingai pagerėjo hemoglobino kiekis, blužnies sveikata ir geležies balansas.
„Šis naujas modelis ir vektorius gali būti raktas į XLSA pacientų gyvenimo pakeitimą”, – sakė Stefano Rivella, Ph.D., vyresnysis autorius, Kwame'o Ohene-Frempong, apdovanotas vaikų hematologijos tyrimų katedra ir skyriaus fakulteto narys. CHOP hematologas.
„Būsimuose tyrimuose mes siekiame pritaikyti šį modelį, kad ištirtume farmakologinį gydymą ir in vivo genų redagavimą įvairesnėms ligoms.”