Atlikdami tyrimus su genetiškai modifikuotomis pelėmis, Johnso Hopkinso medicinos mokslininkai teigia atradę potencialiai naują biologinį taikinį, apimantį Aplp1 – ląstelės paviršiaus baltymą, skatinantį Parkinsono ligą sukeliančio alfa-sinukleino plitimą.
Išvados, paskelbtos gegužės 31 d Gamtos komunikacijos, atskleisti, kaip Aplp1 jungiasi su Lag3, kitu ląstelės paviršiaus receptoriumi, pagrindine proceso dalimi, padedančia skleisti kenksmingus alfa-sinukleino baltymus į smegenų ląsteles. Šie baltymų susikaupimai yra Parkinsono ligos požymiai.
Pažymėtina, kad mokslininkai teigia, kad Lag3 jau yra JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtinto kombinuoto vaisto nuo vėžio taikinys, kuris naudoja antikūnus, kad „mokytų“ žmogaus imuninę sistemą, ko ieškoti ir sunaikinti.
„Dabar, kai žinome, kaip sąveikauja Aplp1 ir Lag3, turime naują būdą suprasti, kaip alfa-sinukleinas prisideda prie Parkinsono ligos progresavimo“, – sako daktaras Xiaobo Mao, Johnso Hopkinso universiteto neurologijos docentas. Medicinos mokykla ir Ląstelių inžinerijos instituto narys.
„Mūsų išvados taip pat rodo, kad šios sąveikos su vaistais nukreipimas gali žymiai sulėtinti Parkinsono ligos ir kitų neurodegeneracinių ligų progresavimą.
Mao vadovavo tyrimui kartu su Tedu Dawsonu, MD, Ph.D., Leonardu ir Madlynu Abramsonu, neurodegeneracinių ligų profesoriumi Johno Hopkinso universiteto medicinos mokykloje ir Johnso Hopkinso ląstelių inžinerijos instituto direktore Valina Dawson, Ph. D. ir Hanseok Ko, Ph.D., medicinos mokyklos neurologijos profesoriai ir Ląstelių inžinerijos instituto nariai.
Ilgalaikiai tyrimai parodė, kad susijungę ir formuodami baltymų sankaupas klaidingai susilankstę alfa-sinukleino baltymai keliauja iš smegenų ląstelės į smegenų ląstelę, žudo tuos, kurie atsakingi už neuromediatoriaus, vadinamo dopaminu, gamybą ir sukelia Parkinsono ligos progresavimą per tam tikrą „užprogramuotą“ Ląstelių mirtis, kurią nustatė Johnso Hopkinso mokslininkai. Procesas, parthanatos (iš graikiško žodžio „mirtis“), sukelia judėjimo, emocijų reguliavimo ir mąstymo sutrikimus.
Aplp1 ryšys su Lag3 ląstelės paviršiuje leidžia sveikoms smegenų ląstelėms absorbuoti keliaujančius alfa-sinukleino gumulėlius, o tai lemia ląstelių mirtį, teigia mokslininkai.
2016 ir 2021 m. paskelbtuose pelių tyrimuose Mao ir Dawsono komanda nustatė Lag3 vaidmenį jungiantis su alfa-sinukleino baltymais, todėl Parkinsono liga išplito. Tačiau šie tyrimai parodė, kad kitas baltymas iš dalies buvo atsakingas už netinkamai sulankstyto alfa-sinukleino absorbciją ląstelėje.
„Mūsų darbas anksčiau parodė, kad Lag3 nebuvo vienintelis ląstelės paviršiaus baltymas, kuris padėjo neuronams absorbuoti alfa-sinukleiną, todėl naujausiuose eksperimentuose mes kreipėmės į Aplp1“, – sako Valina Dawson.
Norėdami nustatyti, ar Aplp1 iš tikrųjų prisidėjo prie kenksmingų alfa-sinukleino baltymų plitimo, mokslininkai naudojo genetiškai modifikuotų pelių, neturinčių Aplp1 arba Lag3 arba Aplp1 ir Lag3, liniją. Pelėms, neturinčioms Aplp1 ir Lag3, kenksmingo alfa-sinukleino baltymo absorbcija ląstelėse sumažėjo 90%.
Suleidę pelėms Lag3 antikūno, jie nustatė, kad šis vaistas taip pat blokuoja Aplp1 ir Lag3 sąveiką, o tai reiškia, kad sveikos smegenų ląstelės nebegali absorbuoti ligas sukeliančių alfa-sinukleino gumulėlių.
Tyrėjai teigia, kad Lag3 antikūnas nivolumabas / relatlimab, vaistas, FDA patvirtintas 2022 m. vėžio gydymui, gali atlikti svarbų vaidmenį užkertant kelią ląstelėms absorbuoti alfa-sinukleiną.
„Anti-Lag3 antikūnas sėkmingai užkirto kelią tolesniam alfa-sinukleino sėklų plitimui pelių modeliuose ir pasižymėjo geresniu veiksmingumu nei Lag3 išeikvojimas dėl glaudaus Aplp1 ryšio su Lag3”, – sako Tedas Dawsonas.
Šis tyrimas gali būti pritaikytas gydant kitas neurodegeneracines ligas, kurios neturi gydymo, sako Mao. Sergant Alzheimerio liga, kuri yra susijusi su atminties praradimo simptomais, nuotaikos nestabilumu ir raumenų problemomis, tau baltymai susilanksto ir dideliais kiekiais susitraukia į neuronus, pablogindami būklę. Alzheimerio ligos tyrime Mao teigia, kad mokslininkai galėtų pabandyti nukreipti Lag3, kuris taip pat jungiasi su su demencija susijusiu tau baltymu, tuo pačiu antikūnu.
Sėkmingai naudojant Lag3 antikūnus pelėms, Tedas Dawsonas teigia, kad kiti žingsniai būtų atlikti anti-Lag3 antikūnų tyrimus su pelėmis, sergančiomis Parkinsono ir Alzheimerio liga. Johnso Hopkinso tyrėjai taip pat tiria, kaip jie galėtų užkirsti kelią nesveikoms ląstelėms išlaisvinti ligas sukeliantį alfa-sinukleiną.