Tyrimas, paskelbtas Gamtos struktūrinė ir molekulinė biologija yra pirmas kartas, kai tyrėjai parodė įrodymus, kad vienas vaistas, jau licencijuotas medicininiam vartojimui, gali stabilizuoti beveik visas mutavusias žmogaus baltymo versijas, nepaisant to, kur mutacija yra seka.
Tyrėjai sukūrė septynis tūkstančius „Vasopresin V2“ receptorių (V2R) versijų, o tai yra labai svarbi normaliai inkstų funkcijai, sukuriant visus įmanomus mutavusius variantus laboratorijoje.
Dėl netinkamų V2R mutacijų inkstų ląstelės neleidžia reaguoti į hormono vazopresino, dėl kurio nesugebėjimas sukoncentruoti šlapimo ir sukelia per didelį troškulį ir didelį praskiesto šlapimo tūrį, sukeldamas nefrogeninį diabetą, kurį sukelia maždaug vienas iš 25 000 žmonių (NDI).
Kai jie atliko tolesnius eksperimentus, konkrečiai žiūrint į pacientų stebimas mutacijas, jie nustatė, kad burnos medicinos Tolvaptanas, kliniškai patvirtintas kitoms inkstų sąlygoms, atkurta receptorių lygis beveik normaliai 87% destabilizuotų mutacijų (60 iš 69 žinomų ligos sukeliančių mutacijų ir 835 iš 965 prognozuojamų ligos sukeliančių mutacijų).
„Ląstelės viduje V2R keliauja per sandariai valdomą eismo sistemą. Mutacijos sukelia uogienę, taigi V2R niekada nepasiekia paviršiaus. Tolvaptanas ilgą laiką išsaugo receptorius, kad ląstelės kokybės kontrolės sistema ją peržengtų”, – aiškina dr. Taylor Mighell, pirmasis tyrimo autorius ir doktorantūros tyrėjas genominio reguliavimo centre (CRG).
Tyrimų grupė anksčiau parodė, kad dauguma mutacijų daro įtaką baltymo funkcijai, pakeisdamos jo stabilumą, todėl visa struktūra yra krovusi nei įprasta.
Anot tyrimo autorių, Tolvaptanas veikia nepriklausomai nuo to, kur yra mutacija, nes baltymai pereina tarp sulankstytų ir išskleistų formų. Daugelis V2R mutacijų išskleista forma tampa labiau tikėtina. Kai Tolvaptanas jungiasi su V2R, jis palankiai vertina sulankstytą formą virš išskleistos.
Tyrimas yra pirmasis principo įrodymo tyrimas, parodantis, kad vaistas gali veikti kaip „beveik universalus“ farmakologinis chaperonas, tai reiškia, kad jis gali užsegti ant baltymo ir stabilizuoti struktūrą, nepaisant to, kur jis mutavo. Šiuo atveju beveik devyni iš dešimties atvejų.
Rezultatai galėtų padėti išspręsti ilgalaikį iššūkį retų ligų medicinoje. Reta liga yra bet kokia liga, turinti įtakos mažiau nei vienam iš 2000 žmonių. Nors individualus paplitimas yra žemas, retos ligos yra didžiulis iššūkis pasaulinei sveikatai, nes yra tūkstančiai skirtingų tipų, tai reiškia, kad apie 300 milijonų žmonių visame pasaulyje gyvena su reta būkle.
Daugumą retų ligų sukelia DNR mutacijos. Tas pats genas gali būti mutavęs įvairiais būdais, todėl pacientams, sergantiems „ta pačia“ reta liga, gali būti skirtingas mutacijas, sukeliančias būklę. Kadangi nedaugelis asmenų turės tą pačią mutaciją, vaistų vystymasis yra lėtas ir komerciškai nepatrauklus. Dauguma gydymo būdų padeda valdyti simptomus, o ne spręsti pagrindinę retos ligos priežastį.
Ankstesni tyrimai rodo, kad nuo 40 iki 60% retųjų ligų, kurias sukelia mutacijos, turi įtakos baltymo stabilumui. Jei būsimi tyrimai patvirtina, kad išgelbėti receptoriai veikia normaliai, tyrimas siūlo naują retųjų ligų vaistų vystymosi planą. Užuot ieškoję vaisto, nukreipto į vieną mutaciją, tyrėjai vietoj to galėtų ieškoti tokio, kuris būtų skirtas stabilizuoti visą baltymą.
V2R yra didžiausios žmogaus kūno receptorių šeimos dalis, dar žinoma kaip su G-baltymais sujungtais receptoriais (GPCR). Šie maždaug 800 genų yra maždaug trečdalio visų patvirtintų vaistų taikiniai. Daugybė retų ir įprastų ligų atsiranda tada, kai GPCR nėra tinkamai sulankstomi ar eismas į ląstelės paviršių, net jei jų signalinės dalys iš esmės yra nepažeistos.
„Jei elgesys, kurį mes nustatėme Reglamentas (Barselona).