Žarnyno epitelis yra labai dinamiškas barjeras, reguliuojantis virškinimą, absorbciją, imuninę reakciją ir ryšį tarp žarnyno mikrobiotos ir nervų sistemos. Norėdami palaikyti homeostazę, žarnyno epitelio ląstelės (IEC) turi efektyviai valdyti baltymų gamybą ir sekreciją – procesą, kurį griežtai kontroliuoja išskleistas baltymų atsakas (UPR).
Nauji tyrimai, paskelbti Egastroenterologija parodo, kad UPR sutrikimai prisideda prie uždegiminių žarnyno ligų (IBD), gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ir kitų su žarnynais susijusių sutrikimų. Tai pabrėžia galimas terapines proteostazės atkūrimo strategijas.
Endoplazminis retikulumas (ER) yra pagrindinė baltymų sulankstymo ir perdirbimo vieta. Kai IEC patiria didelę sekrecijos paklausą ar aplinkos stresą, ER suaktyvina UPR, kad užtikrintų tinkamą baltymų sulankstymą ir skilimą. Šį kelią tarpininkauja trys pagrindiniai streso jutikliai: inozitoliu reikalaujantis fermentas 1 (IRE1), baltymų kinazės RNR panaši ER kinazė (Perk) ir aktyvinanti transkripcijos faktorius-6 (ATF6). Šie jutikliai dirba kartu, kad sušvelnintų ER stresą, atkurtų ląstelių pusiausvyrą ir sureguliuotų imuninį atsaką.
Tačiau lėtinis ER stresas ar genetinės mutacijos, turinčios įtakos pagrindiniams UPR tarpininkams, gali sukelti sunkią žarnyno disfunkciją. Tyrime pabrėžiama, kaip nuolatinis ER stresas yra IBD požymis, o išvados rodo, kad pacientų, sergančių Krono liga ir opinis kolitas, IEC rodo padidėjusius ER streso žymenis. Panetos ir taurės ląstelių disfunkcija, būtina antimikrobinei gynybai ir gleivių sekrecijai, yra susijusi su UPR trūkumais, prisidedant prie disbiozės ir padidėjusio uždegiminių atsakų.
„X-Box“ surišantis baltymas 1 (XBP1), transkripcijos faktorius, suaktyvintas IRE1 keliu, yra labai svarbus palaikant IEC funkciją. Tyrimo eksperimentiniai modeliai atskleidžia, kad XBP1 ištrynimas žarnyno epitelyje sukelia spontanišką uždegimą, padidina jautrumą bakterinėms infekcijoms ir sugedusio antimikrobinio peptido gamybą. Be to, XBP1 geno polimorfizmai buvo susiję su padidėjusia IBD išsivystymo rizika, pabrėžiant jo reikšmingumą žarnyno sveikatai.
Be IBD, tyrimas tiria kylantį UPR vaidmenį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžyje. Nors ER stresas gali paskatinti apoptozę, jis taip pat gali palaikyti naviko progresavimą, leisdamas vėžio ląstelėms išgyventi hipoksinėje ir maistinėje medžiagoje, kuriai netaikoma aplinka. Sumažėjęs XBP1 aktyvumas buvo susijęs su blogais kolorektalinio vėžio sergančių pacientų išgyvenamumo rezultatais, o tai rodo, kad UPR moduliacija gali turėti įtakos ligos progresavimui.
Atsižvelgiant į pagrindinį ER streso vaidmenį žarnyno patologijoje, tyrėjai tiria farmakologinius metodus, kad moduliuotų UPR. Įrodyta, kad cheminiai chaperonai, tokie kaip 4-fenilbutiratas (4-PBA) ir Tauroursodeoxychychicholio rūgštis (TUDCA), palengvina ER stresą ir sumažina uždegimą eksperimentiniame kolito modeliuose. Be to, rekombinantinis BIP, ER rezidento chaperonas, parodė pažadą sustiprinti žarnyno barjero vientisumą ir sumažinti imuninių ląstelių infiltraciją žarnyne.
Tyrime taip pat aptariamos naujos terapinės galimybės, įskaitant ER hormezę – strategiją, kuri panaudoja lengvą stresą, kad padidintų ląstelių atsparumą. Eksperimentiniai gydymo būdai, tokie kaip CTB-KDEL, modifikuotas choleros toksino B subvienetas, sukeliantis lengvą stresą, parodė potencialą skatinti žaizdų gijimą ir stiprinti žarnyno barjero funkciją.
Be farmakologinių intervencijų, dietos komponentai, turintys įtakos ER proteostazei, sulaukia dėmesio. Natūralūs junginiai, tokie kaip flavonoidai ir probiotikai, turintys proteostazę gerinančias savybes, galėtų būti papildomi metodai įprastiniam gydymui.
Be to, tyrime tiriamas sudėtingas UPR ir žarnyno-smegenų ašies ryšys. Atsirandantys įrodymai rodo, kad neuronų UPR aktyvacija gali paveikti žarnyno proteostazę sisteminiu signalizavimu, atverdamas naujas galimybes suprasti, kaip smegenų funkcija daro įtaką žarnyno sveikatai.
Šio tyrimo išvados pabrėžia UPR svarbą žarnyno biologijoje. Taikymas ER proteostaze pateikia perspektyvią žarnyno sveikatos gerinimo strategiją, siūlančią galimą proveržį gydant IBD, kolorektalinį vėžį ir su amžiumi susijusią žarnyno disfunkciją. Taikant tyrimus, UPR moduliacijos integracija į klinikinę praktiką galėtų pakeisti revoliuciją gydomuosiuose virškinimo trakto sutrikimų metoduose.
Pateikė pirmoji Jilino universiteto ligoninė