Virusai yra greičiausiai besivystantis biologinis darinys Žemėje. Šis faktas paaiškina, kodėl mums kasmet reikia skiepytis nuo gripo: sezoninis gripas nuolat pranoksta imunitetą, įgytą po ankstesnių skiepų ar infekcijų.
Kai kurios naujos atmainos yra šiurkštesnės nei kitos. 1918 m. gripo pandemija nusinešė 50 milijonų žmonių gyvybes ir užkrėtė penktadalį pasaulio gyventojų. Gripo pandemijos taip pat kilo 1957, 1968 ir 2009 m.
„Gripas tebėra neįtikėtinai pavojingas pavojus pasaulio sveikatai“, – sakė medicinos mokslų daktarė, infekcinių ligų ir mikrobiologijos bei imunologijos docentė Taia Wang.
Wang vadovaujama komanda nustatė, kad santykinis tam tikros rūšies cukraus molekulių gausa mūsų antikūnuose – specializuotuose baltymuose, kuriuos gamina mūsų imuninė sistema, kad blokuotų virusų ir kitų mikrobų patekimą į mūsų ląsteles ir gausiai daugintųsi patekę į mūsų ląsteles, vaidina didelį vaidmenį. ar nuo gripo susergame nesunkiai, o ne sunkiai.
Jie taip pat išsiaiškino, kodėl, ir pademonstravo pelėms, kaip atsikratyti sunkių gripo simptomų, nepaisant to, kokia padermė yra kovoje. Tai būtų naudinga kito didelio masto gripo protrūkio atveju, ir tai gali būti taikoma kitoms infekcinėms ligoms.
Išvados, aprašytos tyrime, paskelbtame m Imunitetasnetgi gali padėti paaiškinti, kodėl vyresni žmonės yra jautresni sunkiam gripui ir daugeliui kitų infekcinių ar kitokių ligų.
Wang, Stanfordo medicinos imuniteto, transplantacijos ir infekcijos instituto fakulteto narys, yra tyrimo vyresnysis autorius. Pagrindiniai tyrimo autoriai yra pagrindinių gyvybės tyrimų mokslininkas Saborni Chakraborty, Ph.D.; doktorantas Bowie Chengas, mokslų daktaras; abiturientas Desmondas Edwardsas; ir buvęs absolventas Joseph Gonzalez, Ph.D.
Uždegimas per dauginimąsi
Kai kurių mūsų imuninių ląstelių paviršiuje sėdi receptorius, vadinamas CD209, kuris, kaip parodė tyrimas, gali sumažinti uždegimą, reaguodamas į gripo infekciją. Wang ir jos bendražygiai sugebėjo įjungti tą priešuždegiminį receptorių, jaudindamiesi su antikūnų sudėtimi.
Tai nesutrukdė virusui patekti į plaučių ląsteles ir kopijuoti, kol jis įsiveržė į ląsteles. Bet to neprireikė.
Virusai, kurie įnirtingai dauginasi mūsų plaučių ląstelėse, nėra geras dalykas. Tačiau mirtinus gripo infekcijos atvejus dažniausiai sukelia didžiulis uždegiminis atsakas į infekciją, kuris pablogina plaučių pažeidimus ir neleidžia keistis dujomis, o ne vien virusas, sakė Wang.
„Mes atradome naują būdą apsisaugoti nuo sunkaus gripo, sustabdydami šį tolesnį uždegimą, nepaisant vykstančio viruso dauginimosi“, – sakė ji.
Eksperimentinė uždegimą mažinanti technika neapsiriboja viena gripo paderme.
Mūsų kraujyje cirkuliuojančios antikūnų molekulės, imunologams žinomos kaip IgG (akronimas reiškia „imunoglobiną G“), yra maždaug Y formos. Y ragai yra pritaikyti taip, kad priliptų prie konkrečių tam tikrų patogenų paviršiaus ypatybių, o jei priglunda pakankamai tvirtai ir suriša dešinę įsiveržusio patogeno dalį, neleidžia jam patekti į ląsteles.
Antikūno Y formos struktūros kotelis nepaiso to, su kuo jungiasi ragai. Šio koto užduotis yra pasakyti likusiai imuninei sistemai, ką daryti. Jis gali turėti skirtingą giminingumą įvairioms imuninėms ląstelėms. Jis taip pat gali skirtingai paveikti visas imunines ląsteles, su kuriomis jis kontaktuoja, priklausomai nuo kelių ilgų, dvišakių grandinių, pritvirtintų prie jo paviršiaus, cheminės sudėties.
Šių grandinių jungtys pagamintos iš cukraus – žinoma, ne tokios, kokias rastumėte saldainių parduotuvėje. Angliavandenių mokslininkams terminas „cukrus“ reiškia beveik tuziną skirtingų, bet chemiškai panašių medžiagų, kurias gamina mūsų pačių organizmas. Daugelis šių cukrų turi tokius pavadinimus, apie kuriuos tik nedaugelis iš mūsų kada nors girdėjo. Įsiūti į didesnes molekules arba susegti ant jų, jie suteikia struktūrinę paramą, stabilumą arba signalizacijos galimybes.
Net keturios konkretaus cukraus, vadinamo sialo rūgštimi, molekulės gali užsifiksuoti kaip paskutinės jungtys IgG molekulės išsišakojusiose cukraus grandinėse. Kiek iš tikrųjų daro, gali turėti didelį skirtumą.
Įeikite į alveolių makrofagą
Wang tyrimas buvo pradėtas charakterizuojant antikūnus iš žmonių, kurie labai susirgo arba nesirgo po užsikrėtimo H1N1 – įprastu sezoninio gripo potipiu. Vienintelis reikšmingas skirtumas, kurį mokslininkai pastebėjo tarp tų, kurie lengvai susirgo, ir tų, kurie buvo hospitalizuoti, buvo sialo rūgšties kiekis ant užsikrėtusių asmenų antikūnų. Aukštas lygis koreliuoja su lengvais simptomais; sergančių pacientų antikūnai turėjo mažiau sialo rūgšties jungčių.
Wang ir jos kolegos tyrinėjo toliau, naudodami bioinžinerines peles, kurių ląstelės ekspresavo žmogaus receptorius antikūnams.
„Pelėms davėme žmogaus antikūnus, kurie skiriasi tik sialo rūgšties kiekiu“, – sakė Wang. Tada pelės gaudavo mirtiną vieno iš dviejų labai skirtingų sezoninio gripo viruso potipių dozę.
Sialo rūgšties turintys antikūnai, bet ne kiti, apsaugojo gyvūnus nuo abiejų tipų gripo, matyt, dėl žymiai sumažėjusio plaučių uždegimo.
„Sumažėjęs uždegimas pagerino deguonies ir anglies dioksido mainus”, – sakė Wang. „Plaučiai galėtų toliau dirbti savo darbą.”
Sialo rūgšties gausos skirtumas neturėjo įtakos viruso gebėjimui daugintis užkrėstose plaučių ląstelėse.
Mokslininkai nustatė, kad didelio ir mažo sialo rūgšties antikūnai jungiasi prie visiškai skirtingų receptorių imuninių ląstelių, vadinamų alveoliniais makrofagais, paviršiuose. Šios nuožmios sarginės ląstelės, be kita ko, patruliuoja po alveoles – mažyčius, gležnus oro maišelius, užkimšusius mūsų plaučių paviršius, per kuriuos keičiasi deguonis iš oro, kurį kvėpuojame, ir anglies dioksidas, šalutinis kvėpavimo produktas.
Kai alveolių makrofagai šnipinėja patogeną, jie jį suryja. Jie taip pat signalizuoja imuninei sistemai siųsti daugiau karių. Paprastai to papildomų imuninių ląstelių antplūdžio pakanka mikrobų invazijai numalšinti.
Tačiau kartais, ironiška, sudegusių imuninių ląstelių perteklius ir jų išpurškiamos kenksmingos medžiagos – uždegimo esmė – padaro daugiau žalos nei naudos: jos ne tik išnaikina virusu užkrėstas ląsteles, bet ir išardo sveikas. Tai gali sukelti dar didesnį uždegimą.
Antikūnai paprastai jungiasi prie priešuždegiminių receptorių alveoliniuose makrofaguose, skatinant uždegiminį aktyvumą. Tačiau mokslininkai įrodė, kad didesnis sialo rūgšties kiekis ant antikūno kotelio skatina antikūną prisijungti prie CD209, o alveolinių makrofagų nuotaiką pakeičia priešuždegiminiu.
„Įrodyta, kad CD209 yra priešuždegiminis autoimunitetas”, – sakė Wang. „Tačiau tai niekada anksčiau nebuvo susijusi su mūsų imuninio atsako į infekcinę ligą nuraminimu.”
Alveolių makrofagų genų aktyvacijos lygių analizė parodė, kad tas pats genų rinkinys, kurio aktyvumo lygis skyrėsi gripu užsikrėtusių pelių, gaunančių daug ir mažai sialo rūgšties antikūnų, gali būti naudojamas skirstant gripo pacientus į „lengvo“ ir „sunkaus“ kategorijas. .
Daugelis šių genų yra susiję su uždegiminio atsako atsiradimu. Visų pirma, antikūnų, kuriuose gausu sialo rūgšties, prisijungimas prie CD209 sustabdė garsiosios uždegiminės žvakės, vadinamos NF-kappa-B, veiklą.
Kam reikalingi ragai?
Antikūno ragai gali prisijungti tik prie vieno arba daugiausiai labai siauro patogenų diapazono. Tačiau sialo rūgšties turinčių antikūnų naudingas ligos sunkumo mažinimas neapsiribojo viena gripo paderme. Jų naudos taip pat nedavė joks viruso išvalymas. Tai buvo tik priešuždegiminis atsakas, kuris sumažino ligos sunkumą.
Wang pasakė: „Mes susimąstėme: ar šiai apsaugai nuo labai skirtingų gripo viruso potipių reikalingas visas antikūnas? Ar jo ragai yra būtini? Ar gali pakakti vien kotelio apsaugoti nuo gripo sunkumo?”
Laimei, yra tik tokių didelio sialo rūgšties antikūnų stiebelių, nes jie yra aktyviai klinikiniai tyrimai, skirti gydyti autoimuninius sutrikimus, kurie taip pat yra uždegiminio pobūdžio. Šie stiebeliai pasirodė esą veiksmingi užkertant kelią sunkiems simptomams gripu užsikrėtusioms pelėms.
Wang komanda atlieka išilginius tyrimus su žmonėmis, siekdama išsiaiškinti, ar sialo rūgštimi praturtinti antikūnų stiebeliai gali numatyti gripo pacientų ligos progresavimo riziką.
Ji sakė, kad išvados gali būti taikomos ne tik gripui ar plaučių infekcijoms apskritai, bet ir daugeliui infekcinių ligų ir net įvairių uždegiminių ligų.
„Amžius yra pagrindinis veiksnys, skiriantis žmones, kurių antikūnai paprastai turi didelį ir mažą sialo rūgšties kiekį“, – sakė Wang.
Su amžiumi susijęs sialo rūgšties kiekio mažėjimas žmonių antikūnuose iš dalies gali lemti pastebėtą didelį lėtinių žemo lygio uždegimų dažnį vyresnio amžiaus žmonėms, dėl kurių jie gali susirgti įvairiomis ligomis: nuo širdies veiklos sutrikimų ir insultų iki Alzheimerio ir Parkinsono ligų iki vėžio ir daugelio kitų. kitos su senėjimu susijusios ligos.
Wang yra „Nuvig Therapeutics Inc.“, kuri tiria antikūnų stiebelius autoimuninei ligai gydyti, konsultantas ir pateikė šiuos reagentus, skirtus naudoti šiame tyrime.
Mokslininkai iš Kalifornijos universiteto San Diege; Nuvig Therapeutics Inc.; Kolorado universitetas; Nacionalinė žydų sveikata; Vašingtono universiteto medicinos mokykla; Nacionaliniai sveikatos institutai; ir prie darbo prisidėjo Howardo Hugheso medicinos institutas.