Tarptautinė tyrėjų komanda nustatė pagrindinį genetinį mechanizmą, reguliuojantį kaukolės nervinio keteros ląstelių, kurios yra būtinos veido struktūroms vystytis, formavimąsi ir migraciją.
Šis atradimas, paskelbtas m Amerikos žmogaus genetikos žurnalaspraplečia mūsų supratimą apie konkrečių genų vaidmenis kritiniame embriono vystymosi etape ir atveria kelią gilesnėms įžvalgoms apie tam tikrų įgimtų ligų genetines priežastis.
Šis tyrimas atskleidė, kaip ZIC2 genas, bendradarbiaudamas su ARID1A-BAF kompleksu, atlieka lemiamą vaidmenį procese, vadinamame epitelio-mezenchiminiu perėjimu (EMT). Šis procesas leidžia ląstelėms pakeisti formą ir migruoti į savo paskirties vietą embrione, kad susidarytų organai ir audiniai, įskaitant veido struktūras.
Tyrimui kartu vadovavo Eloísa Herrera, Neurologijos instituto (IN), bendro Ispanijos nacionalinės tyrimų tarybos (CSIC) ir Miguelio Hernándezo universiteto (UMH) centro, Dvišalių neuronų grandinių generavimo ir regeneravimo laboratorijos vadovė. Elche ir Marco Trizzino, kurio laboratorija Londono Imperial College specializuojasi žmogaus kamieninių ląstelių tyrime.
Tarptautinis bendradarbiavimas
Komanda atliko eksperimentus su kamieninėmis ląstelėmis, gautomis iš pacientų, sergančių Coffin-Siris sindromu (CSS), retu genetiniu sutrikimu, kurį sukelia nepakankama genų funkcija. CSS būdingi įvairių kūno dalių anomalijos, įskaitant galūnių defektus, intelekto negalią ir kaukolės veido apsigimimus.
Šios ląstelės buvo naudojamos tiriant, kaip genetiniai ARID1A pokyčiai veikia EMT genetines programas ir ZIC2 geno funkciją. Analizėse buvo naudojami pažangūs metodai, tokie kaip RNA-seq ir ChIP-seq, kurie leido identifikuoti šios molekulinės ašies reguliuojamus genus.
Be to, komanda naudojo gyvūnų modelius, įskaitant pelių ir viščiukų embrionus, kad stebėtų in vivo, kaip ZIC2 reguliuoja nervinių keteros ląstelių migraciją ir ištirtų defektus, susijusius su ARID1A praradimu kaukolės ir veido vystymosi metu. „Taip mes išsiaiškinome, kad ZIC2 yra ekspresuojamas priešmigracinėse nervinių sluoksnių ląstelėse, prieš pat joms prasidedant migracijai“, – pažymi Herrera.
Šio tyrimo išvados atskleidžia, kad ARID1A reguliuoja esminę EMT genetinę programą, o ZIC2 nustatytas kaip vienas iš svarbiausių šio proceso genų. Jei ARID1A neveikia tinkamai, ZIC2 negali užimti genominių vietų, reikalingų su EMT susijusiems genams suaktyvinti, sutrikdyti nervų keteros migraciją, sukelti nenormalias ląstelių trajektorijas ir sukelti kaukolės ir veido defektus.
Šis tyrimas atskleidžia genetinius mechanizmus, kuriais grindžiamas kaukolės veido vystymasis, ir suteikia vertingų įžvalgų kuriant tikslinę terapiją. „Supratimas, kaip ZIC2 ir ARID1A sąveikauja vystymosi metu, suteikia mums pagrindinį įrankį, leidžiantį ištirti galimus įgimtų genetinių ligų gydymo būdus”, – daro išvadą Herrera.