Singapūro A*STAR genomo instituto (A*STAR GIS) mokslininkai atskleidė, kad pagrindinis fermentas P4HA1 prolilhidroksilazė yra stipriai indukuojamas CD8.+ T ląstelės kietojo vėžio atveju – pirminės imuninės ląstelės, dalyvaujančios kovojant su vėžiu. P4HA1 sukelia energijos gamybos sutrikimus ląstelėse, todėl susilpnėja imuninės ląstelės, kurios yra mažiau pajėgios kovoti su vėžiu ir suformuoti ilgalaikį priešvėžinį imunitetą, todėl P4HA1 yra perspektyvus solidinių navikų gydymo tikslas.
Slopindami P4HA1 mažų molekulių junginiais, mokslininkai sugebėjo atkurti sveiką imuninių ląstelių funkciją ir išlaikyti ilgalaikę imuninę atmintį, padėdami sumažinti navikus ir užkirsti kelią naviko atkryčiui. Pažymėtina, kad taikymas į P4HA1 parodė didelį veiksmingumą imuninei sistemai atspariems navikams pelių modeliuose. Be natūralaus imuninio atsako pagerinimo, taikymas į P4HA1 taip pat gali sustiprinti CAR-T ląstelių terapiją, specializuotą vėžio gydymą, nes modifikuotos imuninės ląstelės tampa stipresnės ir veiksmingesnės. Jų atradimas buvo paskelbtas m Vėžio ląstelė 2024 metų gruodžio mėnesį.
Tyrimas taip pat atskleidė, kad P4HA1 lygis kraujo imuninėse ląstelėse didėja progresuojant vėžiui ir atkryčiui ir koreliuoja su pacientų atsaku į imunoterapiją. Tai pabrėžia P4HA1 ne tik kaip perspektyvų tikslą sustiprinti imuninės sistemos gebėjimą kovoti su vėžiu, atveriant kelią veiksmingam ir ilgalaikiam vėžio gydymui, bet ir todėl, kad jis yra potencialus biomarkeris stebint naviko pasikartojimą ir imunoterapijos rezultatus.
Nors daugelis medžiagų apykaitos ir epigenetinių reguliatorių, susijusių su T ląstelių likimu, yra nuolat ekspresuojami aukštu lygiu, vaidindami nepakeičiamą vaidmenį normaliose T ląstelių funkcijose, juos sunku nukreipti būtent į priešnavikinį gydymą. Priešingai, P4HA1 išreiškiamas žemu baziniu lygiu naiviose ir atminties T ląstelėse, žymiai padidindamas T ląstelių aktyvavimą ir dar labiau praturtėdamas išnaudotomis T ląstelėmis naviko mikroaplinkoje (TME). Dėl to P4HA1 yra labai selektyvus aktyvuotų ir išsekusių T ląstelių taikinys ir perspektyvus vėžio stebėjimo biomarkeris.
Jų tyrimai pabrėžia sisteminio imuniteto svarbą atsakant į vėžį. Tyrinėdami naviką nusausinančius limfmazgius (TDLN) ir periferinį kraują, mokslininkai įrodė, kad P4HA1 nukreipimas į imunines ląsteles ne tik sustiprina sisteminį imuninį atsaką, bet ir palaiko juos laikui bėgant, todėl pailgėja naviko kontrolė ir pagerėjo terapiniai rezultatai.
Prof Yu Qiang, A*STAR GIS Tiksliosios vėžio medicinos laboratorijos vyresnysis grupės vadovas, vadovavęs šiam tyrimui, pasidalijo: „Mūsų darbas sieja pagrindinį mokslą ir klinikinius pritaikymus. Remdamiesi šiuo atradimu, esame įsipareigoję sukurti optimizuotą P4HA1 taikymą. strategijas, įskaitant cheminius inhibitorius ir naujos kartos CAR-T ląstelių platformas, kad būtų pateiktos veiksmingos ir įmanomos gydymo technologijos ir sprendimai, skirti pagerinti solidinių navikų gydymą.
Dr. Wan Yue, A*STAR GIS vykdomasis direktorius, pakomentavo: „Išvados apie P4HA1, kaip periferinio vėžio progresavimo ir atsparumo imunoterapijai biomarkerio potencialą, ateityje galėtų padėti tiksliau stebėti ir pritaikyti individualizuotas gydymo strategijas, pagerinti imunoterapijos rezultatus ir toliau. gerinant pacientų saugą ir priežiūrą“.