Parkinsono ligos tyrimų paslaptis buvo tai, kodėl kai kurie asmenys, gabenantys patogeninius variantus, kurie padidina jų PD riziką, išsivysto liga, o kiti, kurie taip pat nešiojasi tokius variantus. Vyraujanti teorija rodo, kad tam tikrą vaidmenį gali atlikti papildomi genetiniai veiksniai.
Norint išspręsti šį klausimą, naujas „Northwestern Medicine“ tyrimas panaudojo šiuolaikines technologijas, vadinamas CRISPR trukdžiais, siekiant sistemingai ištirti kiekvieną žmogaus genomo geną. Mokslininkai nustatė naują genų rinkinį, kuris prisideda prie Parkinsono ligos rizikos, kuri atveria duris anksčiau neišnaudotiems narkotikų tikslams gydyti PD.
Daugiau nei 10 milijonų žmonių visame pasaulyje gyvena su PD, tai yra antra dalis bendros neurodegeneracinės ligos po Alzheimerio ligos.
Tyrimas paskelbtas žurnale Mokslas.
„Mūsų tyrimas atskleidžia, kad genetinių veiksnių derinys vaidina svarbų vaidmenį pasireiškiant tokioms ligoms kaip Parkinsono liga, o tai reiškia, kad terapinis kelių pagrindinių būdų taikymas turės būti atsižvelgiama į tokius sutrikimus“, – sakė Davee Feinberge Mokyklos Diinbergo mokslo daktaro daktaro Dimitrijos universiteto Mokyklos ir Feinbergo neuroskomanijos instituto autorius.
„Taip pat galima nustatyti tokius genetinius veiksnius jautriems asmenims, tiriant dešimtis tūkstančių pacientų, o tai yra sudėtinga ir brangu“, – teigė Krainc.
„Vietoj to, mes panaudojome viso genomo CRISPR trukdžių ekraną, kad nutildytume kiekvieną baltymus koduojančius žmogaus genus ląstelėse ir nustatėme tuos, kurie svarbūs PD patogenezei.”
Genų vadų variantai prisideda prie PD
Tyrime nustatyta, kad 16 baltymų grupė, vadinama vadu, susiburia atlikti anksčiau nepripažintą vaidmenį pristatydama specifinius baltymus į lizosomą – ląstelės dalį, kuri veikia kaip perdirbimo centras, suskaidant atliekų, senų ląstelių dalis ir kitas nepageidaujamas medžiagas.
Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad didžiausias Parkinsono ligos ir demencijos su Lewy kūnais (DLB) išsivystymo rizikos veiksnys GBA1 gene turi patogeninį variantą. Šie kenksmingi variantai sumažina fermento, vadinamo gliukocerebrosidaze (GCase), aktyvumą, kuris yra svarbus ląstelių perdirbimo procesui lizosomose.
Tačiau nežinoma, kodėl kai kuriems žmonėms, turintiems patogeninius GBA1 variantus, vystosi PD, o kiti – ne. Norėdami tai išspręsti, dabartiniame tyrime buvo nustatyti kompleksiniai vadų genai ir atitinkami baltymai, kurie moduliuoja GCase aktyvumą būtent lizosomoje.
Ištyrę genomus iš dviejų nepriklausomų kohortų (JK „Biobank“ ir „AMP-PD“), mokslininkai nustatė, kad žmonės, turintys PD, funkcijų praradimo variantus, palyginti su tais, kurie neturi.
„Tai rodo, kad šių genų funkcijų praradimo variantai padidina Parkinsono ligos riziką“,-teigė Krainc.
Lizosomų disfunkcija – arba kai ląstelių perdirbimo sistemos gedimai yra dažnas kelių neurodegeneracinių ligų, įskaitant PD, bruožas.
Šis tyrimas atskleidžia, kad vadų kompleksas vaidina svarbų vaidmenį palaikant lizosomų funkciją, ir tai rodo, kad vaistai, padedantys vadų baltymams geriau dirbti, taip pat gali pagerinti ląstelės perdirbimo sistemą.
Būsimi tyrimai turės nustatyti, kiek vado kompleksas vaidina svarbų vaidmenį kituose neurodegeneraciniuose sutrikimuose, turinčiuose lizosomų disfunkciją.
„Jei šiems asmenims pastebima vado disfunkcija, narkotikai, kurie nukreipta į vadą, galėtų turėti platesnį terapinį potencialą gydyti sutrikimus su lizosomine disfunkcija“, – teigė Krainc.
„Šiame kontekste į vadą nukreipiantys vaistai taip pat galėtų papildyti kitus PD gydymo būdus, tokius kaip gydymas, kurio tikslas-padidinti lizosomų GCase aktyvumą, kaip potencialią kombinatorinę terapiją.”