Naujas tyrimas atskleidžia, kaip kritinis tulžies rūgščių disbalansas – kepenų, padedančių virškinti riebalus, pusiausvyros sutrikimas – gali sukelti kepenų ligas, įskaitant kepenų ląstelių karcinomą (HCC), dažniausiai pasitaikančią kepenų vėžio formą. Nustatant pagrindinį molekulinį jungiklį, kuris reguliuoja tulžį, tyrimas parodo naują galimą kepenų vėžio gydymą.
Išvados buvo paskelbtos šį mėnesį Gamtos ryšiai.
Unikali kepenų funkcija yra gaminti tulžį, kuris savo ruožtu veikia kaip natūralus ploviklis, suskaidant riebalus į mažesnius lašelius, kuriuos ląstelės lengviau absorbuoja plonosios žarnos pamušale. Be to, kaip ploviklis, tulžies rūgštys-pagrindinė tulžies komponentas-taip pat vaidina panašią į hormoną funkciją, valdančią daugybę metabolinių procesų.
Atitinkamas tyrimo autorius Yingzi Yang, Harvardo odontologijos mokyklos vystymosi biologijos profesorius, apžvelgė subtilų tulžies rūgščių gamybos kontrolę ir kaip sutrumpintas griežtas reguliavimas lemia kepenų sužalojimą, uždegimą ir galiausiai HCC.
Yang ir jos komanda HSDM praleido metus studijuodami ląstelių signalizaciją. Vienas iš būdų, į kuriuos jie orientuojasi, yra Hippo/YAP kelias – signalizacijos kelias, lemiamas norint reguliuoti ląstelių augimą, susijusį su vėžiu.
„Šiame tyrime mes išsiaiškinome, kad YAP skatina naviko susidarymą su stebėtinu vaidmeniu reguliuojant tulžies rūgšties metabolizmą. Užuot skatinantis ląstelių augimą, kaip tikėtasi, YAP veikia kaip represorius, trukdantis gyvybiškai svarbaus tulžies rūgšties jutiklio, vadinamo FXR, funkciją”, – sakė ji.
YAP aktyvacija paralyžiuoja FXR (Farnesoid X receptorius) – branduolinio receptorių, būtiną tulžies rūgšties homeostazei. Dėl to kepenyse kaupiasi tulžies rūgščių, sukeliančių fibrozę ir uždegimą, galiausiai sukelia kepenų vėžį.
Anot tyrėjų, „YAP“ represoriaus aktyvumo blokavimas – sustiprinant FXR funkciją arba skatinant tulžies rūgšties išsiskyrimą – gali sustabdyti šį žalingą ciklą. Eksperimentiniuose modeliuose suaktyvinti FXR, slopindamas HDAC1, kuris įgalina YAP represoriaus funkciją, arba padidindamas tulžies rūgšties eksporto baltymų (BSEP) ekspresiją, visa tai padėjo sumažinti kepenų pažeidimą ir vėžio progresavimą.
„Naudojant šią išvadą, tai gali paskatinti mus į farmakologinius sprendimus, kurie stimuliuoja FXR, o tai yra labai jaudinanti“, – teigė Yang.
Anot Yang, išvados turi papildomų padarinių, nes sužinojama apie tai, kaip YAP daro įtaką metabolinei kontrolei, reguliuojant maistinių medžiagų jutimą. Yang susidomėjimas šia funkcija buvo ištirtas iš ilgamečio jos darbo, signalizuojant apie kepenų biologiją ir vėžį. Ji taip pat yra „Dana-Farber“/Harvardo vėžio centro narė.
Yang laboratorijoje naudojami molekuliniai, ląsteliniai, genetiniai ir genominiai metodai, siekiant ištirti kritinį ląstelių signalizacijos vaidmenį embriono morfogenezėje ir suaugusiųjų fiziologijoje. Jų tyrimuose dėmesys sutelkiamas į žinduolių skeletą ir kepenis, siekiant ištirti žmogaus biologiją ir nagrinėti pagrindinius patofiziologinius ligų, įskaitant vėžį, mechanizmus.
Pateikė Harvardo Gazette