Imuninės kontrolės taškų blokados arba ICB sukėlė revoliuciją įvairių pažengusių vėžio formų gydymui. Tačiau jų veiksmingumas sumažėjo dėl terapinio atsparumo, dėl kurio į naviką infiltruojantys limfocitai arba TIL tampa neveiksmingi. Taigi, rasti būdų, kaip nuginkluoti šį atsparumą ir atjauninti priešvėžinius TIL, kad jie galėtų sunaikinti naviko ląsteles, yra svarbus vėžio gydytojų tikslas. Tačiau bet kokia galima intervencija turi vykti neįprastomis sąlygomis – vėžio mikroaplinka beveik neturi deguonies dėl greito naviko augimo ir prasto deguonies tiekimo nenormaliomis naviko kraujagyslėmis.
Tyrime, paskelbtame m Gamtos komunikacijosLewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., ir Alabamos universiteto Birmingeme kolegos pirmą kartą parodo, kaip HIF1α T ląstelėse yra esminis veiksnys gama interferono arba IFN-γ indukcijai toje hipoksinėje aplinkoje. Yra žinoma, kad citokinas IFN-γ yra būtinas norint paskatinti T ląstelių gebėjimą naikinti naviką. Be to, žinoma, kad alternatyvus metabolizmas, vadinamas glikolize, galintis gaminti energiją žmogaus ląstelėse, kai nėra deguonies, taip pat reikalingas IFN-γ indukcijai T ląstelėse.
„Įdomu tai, kad esant normaliam deguonies kiekiui organizme, vadinamam normoksija, IFN-g indukciją ir glikolizę T ląstelėse tarpininkauja ne HIF1α, pagrindinis glikolizės reguliatorius, o jo plačiai vertinamas pasroviui skirtas LDHa, kaip pranešta ankstyvame tyrime. kitos grupės“, – sakė UAB Radiacinės onkologijos katedros profesorius Shi. „Tačiau hipoksijos metu nežinoma, ar ir kaip HIF1α reguliuoja IFN-γ indukciją ir glikolizę T ląstelėse.
UAB mokslininkai nustatė, kad HIF1α-glikolizė yra būtina IFN-γ indukcijai hipoksinėse T ląstelėse. HIF1α yra HIF arba hipoksijos sukeliamo faktoriaus subvienetas, kuris, kaip žinoma, atlieka lemiamą vaidmenį organizuojant ląstelių atsaką į hipoksiją.
Shi ir kolegos parodė šį pagrindinį HIF1α vaidmenį sergant hipoksija, derindami genetinius pelių modelius ir medžiagų apykaitos srauto analizę naudojant 13C pažymėtos gliukozės sekimo tyrimai ir Seahorse analizatorius, taip pat farmakologiniai metodai.
Tiek žmogaus, tiek pelių T ląstelėse, kurios buvo aktyvuotos hipoksijos metu, jie nustatė, kad HIF1α ištrynimas iš T ląstelių neleido metaboliniam perprogramavimui pereiti nuo katabolinio metabolizmo prie anabolinio metabolizmo, kurio pagrindinis komponentas yra anaerobinė glikolizė; delecija taip pat slopino IFN-γ indukciją. Be to, farmakologinis T ląstelių glikolizės slopinimas hipoksijos metu užkirto kelią IFN-γ indukcijai. Ir atvirkščiai, HIF1α stabilizavimas pašalinus neigiamą HIF1α reguliatorių padidino IFN-γ hipoksinėmis sąlygomis.
Kalbant apie gynybą nuo vėžio, mokslininkai nustatė, kad hipoksinės T ląstelės, pašalintos HIF1α, buvo mažiau pajėgios nužudyti naviko ląsteles in vitro. In vivo auglio turinčios pelės, kurių T ląstelėse buvo pašalintas HIF1α, nereagavo į ICB terapiją.
Tada mokslininkai parodė būdą, kaip įveikti šį atsparumą ICB terapijai. Mechanistinės HIF1α ištrynimo funkcijos išaiškinimas parodė, kad HIF1α praradimas labai sumažino glikolitinį aktyvumą hipoksinėse T ląstelėse, todėl sumažėjo tarpląstelinis acetil-CoA ir susilpnėjo aktyvacijos sukelta ląstelių mirtis arba AICD. Intraląstelinio acetil-CoA atkūrimas papildant auginimo terpę acetatu vėl susietu AICD ir išgelbėjo IFN-γ gamybą hipoksinėms Hif1α-delecijos T ląstelėms.
Tada Shi ir jo kolegos gyvoms pelėms įrodė, kad acetato papildymas buvo veiksminga strategija, leidžianti apeiti ICB atsparumą pelėms, turinčioms navikų, su specifine HIF1α ištrynimu T ląstelėse. Kai pelėms, turinčioms Hif1α deleciją naviką, buvo skiriamas acetato papildas ir kombinuotas gydymas ICB, pelių gydymas ICB žymiai pagerėjo, kaip matyti iš stipraus naviko augimo slopinimo ir labai sumažinto naviko svorio.
„TIL ir naviko ląstelės naudoja tuos pačius medžiagų apykaitos kelius savo augimui ir funkcionavimui ir kartu gyvena metaboliškai atšiaurioje naviko mikroaplinkoje, kuriai būdinga hipoksija ir prasta mityba, įtraukiant jas į įnirtingą medžiagų apykaitos virvės traukimą“, – sakė Shi. „Svarbiausia būtų, kaip pakreipti šią metabolinę kovą, kad būtų palankesnė TIL, ir mes parodėme, kad acetato papildymas atkūrė IFN-γ gamybą Hif1α-delecijos-TIL ir įveikė ICB atsparumą, susijusį su HIF1α praradimu T ląstelėse.
„Mūsų tyrimas kartu su ankstyvu kitų pranešimu įtikinamai rodo, kad sutrikusi HIF1α funkcija T ląstelėse yra pagrindinis T ląstelėms būdingas terapinio atsparumo ICB, pvz., anti-CTLA-4 ir anti-PD-1/L1, mechanizmas. “, – sakė Shi.