Dešimtmečius senumo anestetikas ketaminas gali pakeisti žaidimą gydant sunkią depresiją, tačiau vis dar kyla daug klausimų apie tai, kaip vaistas veikia, įskaitant tai, kaip tiksliai jis veikia smegenų ląsteles ir grandines.
Norėdami padėti atsakyti į šiuos klausimus, mokslininkai kreipiasi į mažai tikėtiną gyvūną: mažytį, dienų senumo zebrafą.
Milimetrų ilgio, permatomos zebražuvės gali nesirgti depresija lygiai taip pat, kaip žmonės, tačiau žuvys pasižymi „pasiduodančiu“ elgesiu: jos nustoja plaukti, kai supranta, kad niekur nepasiekia – tai pasyvus elgesys, kurį mokslininkai naudoja tirdami depresiją. gyvūnuose.
Pasinaudoję šiuo elgesiu, galimybe atvaizduoti visas zebražuvės smegenis ir unikalia virtualios realybės sistema, tyrėjų iš HHMI Janelia tyrimų universiteto Harvarde ir Johnso Hopkinso komanda išsiaiškino, kur ketaminas veikia zebražuvio smegenyse: pagalbinėse ląstelėse. vadinama astroglija, o ne neuronais.
Darbas publikuojamas žurnale Neuronas.
Ankstesni Janelia mokslininkų tyrimai parodė, kad astroglija veikia kaip skaitiklis, kuris nurodo žuvims, kada pasiduoti. Kai žuvis registruoja, kad ji niekur nepasiekia, ji plaukia sunkiau, o astroglijos aktyvumas didėja. Kai astroglijos aktyvumas pasiekia slenkstį, ląstelės signalizuoja neuronams, kad žuvys nustotų plaukti.
Naujajame tyrime nustatyta, kad trumpalaikis ketamino poveikis sukelia ilgalaikį „pasiduodančio“ elgesio slopinimą, per daug stimuliuojant astrogliją. Atrodo, kad šis per didelis stimuliavimas, atsirandantis ketaminu stimuliuojant noradrenerginius neuronus, kurie aktyvuoja astrocitus, vėliau sumažina astroglijos skaitiklio jautrumą, todėl žuvys toliau įprastai plaukia, net kai jos niekur nepasiekia.
„Mūsų dokumente teigiama, kad šios astroglijos, ši neneuroninių ląstelių populiacija, vaidina labai svarbų vaidmenį ir kad kai kurie pagrindiniai šių antidepresantų junginių poveikiai keičiasi astroglijos fiziologijoje“, – sako Alex Chen, bendras mokslų daktaras. . Janelia Ahrens laboratorijos ir Harvardo Engert laboratorijos studentas ir vienas iš šio straipsnio autorių.
Grupės išvados, kurios taip pat rodo, kad astrocitai panašiai aktyvuojami ir pelėms, gali padėti tyrėjams susidaryti aiškesnį vaizdą apie tai, kaip antidepresantai veikia smegenyse, todėl gali būti sukurti saugesni ir veiksmingesni vaistai depresijai gydyti. Supratimas, kaip antidepresantai veikia molekuliniu lygmeniu, daugelį dešimtmečių glumino mokslininkus, nes didžioji jų darbo dalis buvo skirta vaistų poveikiui neuronams.
„Manau, kad mūsų tyrimai rodo, kad šių astrocitų nukreipimas ieškant naujų gydymo būdų gali būti įdomus būdas“, – sako mokslų daktaras Marcas Duque Ramírezas. Engert laboratorijos studentas ir vienas iš pirmaujančių šio straipsnio autorių.
Zebrafish naudojimas ketaminui išbandyti
Projektas prasidėjo, kai komanda, vadovaujama Duque ir Chen, norėjo išsiaiškinti, ar jie galėtų naudoti zebrafish, kad išbandytų antidepresantus, kurie, kaip žinoma, veikia žmonėms ir anksčiau buvo išbandyti su graužikais. Kadangi zebražuvės yra mažos ir permatomos, mokslininkai gali atvaizduoti visas kiekvieno gyvūno smegenis, kad galėtų geriau sekti vaisto poveikį.
„Ahrens Lab“ ankstesniame darbe parodė, kad zebrafijai būdingas bruožas, žinomas kaip beprasmiškumo sukeltas pasyvumas arba „pasiduodantis“ – elgesys, kuris buvo pastebėtas ir graužikams.
Naudodami virtualios realybės sąranką, mokslininkai pritvirtino žuvis į vietą ir parodė joms skirtingus vaizdinius modelius. Kai žuvys pamatė modelį, imituojantį judesį atgal, jie judindavo uodegas, tarsi plauktų į priekį. Pasikeitus modeliui, imituojant įstrigimą vietoje, gyvūnai iš pradžių kovodavo, paskui pasiduodavo, tapdavo pasyvūs ir nustodavo plaukti.
Naujajame darbe tyrėjai parodė, kad ketaminas daugiau nei vieną dieną slopino šį atsisakymo elgesį. Nors žuvys vis dar vargo, kai jų plaukimas nebuvo efektyvus, jos taip lengvai nepasidavė ir buvo mažiau pasyvios.
Autoriai taip pat išbandė kitus greitai veikiančius antidepresantus, tokius kaip psichodeliniai junginiai, ir nustatė pasyvumo sumažėjimą, kaip ir ketamino atveju. Kita vertus, stresą sukeliantys gydymo būdai, tokie kaip lėtiniai gliukokortikoidai, padidino atsisakymo elgesį.
Vaizdavimas atskleidžia astroglijos poveikį
Tada komanda atkreipė dėmesį į tai, ką narkotikas veikia žuvies smegenyse. Ankstesni „Ahrens Lab“ tyrimai parodė, kad atsisakymas yra susijęs su tam tikro tipo glialinėmis ląstelėmis, vadinamomis radialiniais astrocitais.
Viso smegenų vaizdavimas atskleidė, kad ketaminas padidino kalcio kiekį astrocituose, o tai rodo, kad vaistas aktyvavo šias ląsteles daugelį minučių po vartojimo.
Tyrėjai mano, kad nors trumpas ar greitas astroglijos kalcio kiekio padidėjimas gali paskatinti pasidavimą, ketamino sukelto kalcio antplūdžio pasekmės sumažina astroglijos reakciją į beprasmiškumo signalą, skatinantį atsisakyti elgesio, todėl žuvys tampa tvirtesnės. situacijų ar mažiau tikėtina, kad pasiduotų ateityje.
„Jis desensibilizuotas, nes ketamino metu jis buvo labai suaktyvintas“, – sako Janelia vyresnioji grupės vadovė Misha Ahrens, vyresnysis šio straipsnio autorius. „Tai panašu į tai, kaip nusiprausti po šaltu dušu – vėliau esi šiek tiek mažiau jautrus šalčiui, bet ląstelių ir molekulių lygiu.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad tas pats mechanizmas veikė žinduoliai. Ericas Hsu, Johnso Hopkinso absolventas ir vienas iš šio dokumento autorių, nustatė, kad astrocitai panašiai suaktyvėjo pelėms, kai jos elgiasi „pasiduoda“, ir kai yra veikiamos ketaminu.
„Šie įrodymai apie skirtingų rūšių išsaugojimą padidina tikimybę, kad žmonėms egzistuoja panašūs mechanizmai“, – sako Johnso Hopkinso neurologijos profesorius ir vyresnysis šio straipsnio autorius Dwightas Berglesas.
Grupės tyrimas rodo, kad ketaminas veikia astrocitus padidindamas norepinefrino kiekį, tačiau vis dar nežinoma, kaip tai daro ir kaip dėl to keičiasi neuronų ir astroglijos fiziologija. Tačiau išvados rodo galimą astroglijos vaidmenį sergant depresija ir gali padėti informuoti apie būsimus tyrimus.
„Turime būti atsargūs, vertindami šiuos rezultatus per pažodžiui, tačiau tai gali būti žinduolių smegenų dalių pavyzdys“, – sako Ahrensas.