Remiantis neseniai paskelbtu tyrimu, Šiaurės Vakarų medicinos tyrėjai atrado naujus molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas prostatos vėžio ląstelių DNR atstatymo disreguliavimas, o tai gali padėti sukurti naujus tikslinius gydymo būdus pacientams, kurie tapo atsparūs standartiniam gydymui. Mokslo pažanga.
Qi Cao, Ph.D., Anthony J. Schaeffer, MD, urologijos profesorius, buvo vyresnysis tyrimo autorius.
DNR pažeidimas yra natūralus reiškinys ląstelėse, kurį sukelia įvairūs tarpląsteliniai ir išoriniai stresoriai. Tačiau jei ši žala nepataisoma, gali atsirasti genetinių mutacijų, kurios gali sukelti įvairių ligų, įskaitant vėžį, vystymąsi.
Dabartiniame tyrime Cao komanda ištyrė kelias žmogaus prostatos vėžio ląstelių linijas ir išsiaiškino, kad EZH2 baltymas tiesiogiai metiluoja ir reguliuoja poli (ADP-ribozės) polimerazės-1 (PARP1), esminio fermento, dalyvaujančio DNR atstatyme, aktyvumą. EZH2 yra gerai žinomas onkogenas, randamas kietuose navikuose ir taip pat buvo nustatytas kaip transkripcijos represorius.
Mokslininkai nustatė, kad šio EZH2 tarpininkaujamo metilinimo vaidmuo yra dvigubas. Viena vertus, jis slopina PARP1 katalizinį aktyvumą ir susijusį DNR pažeidimo atstatymą. Kita vertus, jis taip pat apsaugo ląsteles nuo per didelio nikotinamido adenino dinukleotido – kofermento, būtino ląstelių metabolizmui – vartojimo DNR pažeidimo metu.
Be to, tyrėjai nustatė, kad EZH2 sukeltas metilinimas iš dalies reguliuoja PARP1 transkripcijos ir onkogeninį aktyvumą, pablogindamas PARP1 ir E2F1 geno, kuris, kaip žinoma, yra labai išreikštas vėžio ląstelėse, sąveiką, ir E2F1 transkripcijos faktorių aktyvumą.
Išvados rodo, kaip EZH2 tiesiogiai moduliuoja PARP1 aktyvumą pažeistos DNR ir vėžio progresavimo metu, remiantis ankstesnio Cao laboratorijos darbo išvadomis.
Tyrimas taip pat rodo, kad, pasak autorių, taikymas tiek į EZH2, tiek į PARP1 vienu metu gali būti perspektyvus terapinis metodas vėžiu sergantiems pacientams, kuriems išsivystė atsparumas PARP1 inhibitoriams.
„EZH2 ir PARP1 inhibitoriai sinergiškai slopina prostatos vėžio augimą”, – sakė Cao. „Taigi, norėdami pasiekti geriausią terapinį veiksmingumą, turime juos nukreipti tuo pačiu metu.”
„PARP1 inhibitorius patvirtino FDA sergant įvairiais vėžio tipais, įskaitant krūties vėžį ir prostatos vėžį, tačiau jie naudojami tik esant homologinių rekombinacijos trūkumų turintiems vėžio tipams – pavyzdžiui, BRCA1 ir BRCA2 mutacijose“, – sakė mokslų daktaras Qingshu Meng. ., Cao laboratorijos doktorantas ir pirmasis tyrimo autorius.
„Taigi, žmonės bando rasti platesnių būdų, kaip naudoti PARP1 inhibitorius įvairių tipų vėžiui gydyti, todėl manome, kad EZH2 ir PARP1 derinys yra svarbus.”