Golgi aparatas modifikuoja, rūšiuoja ir supakuoja baltymus, kad jie būtų siunčiami į galutinę paskirties vietą, nesvarbu, ar tai ląstelės viduje, ar už jos ribų. Tai pagrindinė funkcija, tačiau mažai ištirta vėžio imunologijos srityje, ypač lyginant su kitais organeliais, tokiais kaip mitochondrijos ar endoplazminis tinklas.
„Taigi mums buvo įdomu šiek tiek daugiau pažvelgti į Golgi aparatą. Akivaizdu, kad tai svarbi organelė. Kaip ji keičiama arba koks jo vaidmuo T ląstelėse kovojant su vėžiu?” sakė medicinos mokslų daktaras Nathaniel Oberholtzer. studentas, dirbęs Ph.D. Shikharo Mehrotros laboratorijoje, MUSC Hollingso vėžio centro Vėžio biologijos ir imunologijos tyrimų programos vadovo ir MUSC medicinos koledžo Ląstelių terapijos centro mokslinio direktoriaus.
Kaip paaiškėjo, sveika Golgi aparato funkcija labai priklauso nuo to, kaip gerai T ląstelės veikia naikindamos vėžines ląsteles. Supratimas, kaip signalizacijos ašis sušvelnina Golgi stresą, leisdama jam tinkamai veikti, rodo galimą naują terapinį tikslą, kurį mokslininkai gali siekti stiprinti T ląsteles. Negana to, Oberholtzerio tyrimai rodo, kaip Golgi gali būti naudojamas kaip biologinis žymeklis atrenkant stipriausias T-ląsteles imunoterapijai.
Oberholtzeris, kaip pirmasis autorius, ir Mehrotra, kaip vyresnysis autorius, kartu su Hollingso mokslininkų komanda šį mėnesį paskelbė tyrimą. Mokslo pažanga.
T ląstelės, kurios yra imuninės sistemos dalis, gali sunaikinti vėžines ląsteles. CAR-T ląstelės yra T-ląstelės, kurios buvo modifikuotos laboratorijoje, kad patektų į baltymus individo vėžio ląstelių paviršiuje. CAR-T ląstelės yra pagamintos pagal užsakymą kiekvienam pacientui.
Tiek T ląstelės, tiek CAR-T ląstelės gali „išsekti“ priešiškoje naviko mikroaplinkoje. Mehrotros laboratorija ieško būdų, kaip sustiprinti šias ląsteles, kad jos galėtų ilgiau kovoti su vėžiu.
„Visa naviko mikroaplinka yra palanki pačiam augliui, bet ne kitoms ląstelėms, kurios bando ten patekti“, – sakė Mehrotra.
Kaip ir žmonės, ląstelės nuolat patiria stresą – stresą dėl biocheminių reakcijų, kurios tapo nesubalansuotos, ir mechaninį stresą dėl judėjimo. Laikinas stresas gali būti geras. Įtempiant raumenis mankšta, jie sustiprinami, o trumpalaikis stresas ląstelėms gali paskatinti juos reaguoti, o tai galiausiai sustiprina.
„Tačiau jei šis stresas išliks ten, o tai daroma naviko mikroaplinkoje, ląstelės tiesiog patiria nuolatinį stresą, o tai sukels labai skirtingą fenotipą ir mirtį”, – sakė Mehrotra.
Tačiau mokslininkai išsiaiškino, kad Golgi aparatą apdorojant vandenilio sulfidu susidarė T ląstelės, kurios gali atlaikyti didesnį stresą.
„Vandenilio sulfidas yra dujinė signalinė molekulė, esanti beveik visų tipų žinduolių ląstelėse. Paprastai tai yra įvairių ląstelių procesų šalutinis produktas, tačiau iš tikrųjų buvo įrodyta, kad jis taip pat atlieka tikrai svarbius signalizacijos vaidmenis”, – sakė Oberholtzeris.
„Jis gali modifikuoti baltymus per procesą, vadinamą sulfhidracija, kai jis modifikuoja cisteino likučius ir gali pakeisti jų aktyvumą.”
Šiame projekte Oberholtzeris nustatė, kad šis sulfhidratacijos procesas, modifikuojant baltymą, vadinamą Prdx4, Golgi aparate, suteikia apsaugą oksidacinėje aplinkoje.
„Kai turite stresą sukeliančių veiksnių, kuriuos naviko mikroaplinka sukelia T ląstelėms, Golgi aparatas sutrinka arba suskaidomas, kai jis iš esmės negali atlikti savo darbo. Vandenilio sulfidas apsaugo nuo šio sutrikimo”, – sakė Oberholtzeris. .
Žvelgiant į šį apsauginį poveikį, mokslininkai atidžiau pažvelgė į patį Golgi aparatą.
„Iš esmės, jei Golgi aparatą naudojate tik kaip paprastą žymeklį, jei T ląstelės turi daug Golgi, palyginti su mažiau, tos, kuriose yra daugiau Golgi, yra daug tvirtesnės naikindamos naviko ląsteles ir kontroliuodamos navikus“, – paaiškino Oberholtzeris.
Naudodami ląstelių rūšiavimo technologiją „Flow Cytometry & Cell Sorting Shared Resource“ Hollings mieste, tyrėjai surūšiavo T ląsteles pagal juose esantį Golgi kiekį. Viršutiniai 30% buvo pažymėti „Golgi-hi“, o apatiniai 30% buvo pažymėti „Golgi-lo“.
„Iš esmės visos ląstelės, išreiškiančios aukštą Golgi, turi labai skirtingą fenotipą. Jos yra mažiau išsekusios ir daug veiksmingiau kontroliuoja navikus”, – sakė Mehrotra.
Šis ikiklinikinis darbas rodo, kad T-ląstelių rūšiavimas į Golgi-hi ir Golgi-lo ir tik Golgi-hi ląstelių infuzija į pacientą sudarytų geresnes galimybes kontroliuoti naviką.
„Šiuo metu mes stengiamės atlikti kai kuriuos patvirtinimo tyrimus Ląstelių terapijos centre, kad galėtume pradėti klinikinį tyrimą ir išsiaiškinti, ar tai taip pat turi transliacinį gebėjimą“, – sakė Oberholtzeris.
Taip pat reikia daugiau dirbti norint suprasti Golgi streso vaidmenį, kai visos ląstelės organelės patiria stresą dėl naviko mikroaplinkos.