San Antonijuje yra vienas didžiausių su metaboliniu disfunkcija susijusi steatozinių kepenų liga (MASLD) JAV, daugiausia lemia didelis nutukimo ir diabeto laipsnis regione. Ši lėtinė kepenų būklė gali sukelti rimtų sveikatos sutrikimų, įskaitant sunkią kepenų fibrozę ar cirozę ir kepenų vėžį, keliančią reikšmingą visuomenės sveikatos iššūkį. Terapija, galinti sulėtinti MASLD progresavimą ir slopinti cirozės ir kepenų vėžio vystymąsi, išlieka skubiai nepatenkintas medicininiu poreikiu.
Tyrimas, paskelbtas 2024 m. Sausio 31 d., IN Gamtos senėjimas Pabrėžia perspektyvų naujų narkotikų kandidatą, kuris gali saugiai ir veiksmingai pašalinti kenksmingas ląsteles, vadinamas senstančiomis ląstelėmis iš kepenų, kad sulėtintų MASLD progresavimą ir slopintų cirozės ir kepenų vėžio vystymąsi.
„Liver disease, particularly MASLD and hepatocellular carcinoma (HCC), disproportionately affects communities in San Antonio, where obesity and diabetes rates are high. Our study provides a promising path toward safer and more effective treatments for these diseases,” said Zhou, tenured professor of biochemistry and structural biology, associate director for drug development at the Mays Cancer Center at UT Health San Antonio and director of the Novatoriško narkotikų atradimo centras.
Senstančios ląstelės ir kepenų liga
Sencent ląstelės, kartais vadinamos „zombių ląstelėmis“, yra senesnės ląstelės, kurios nustojo dalintis, bet išlieka gyvos ir išskiria kenksmingus toksinus organizme. Šių ląstelių kaupimasis buvo susijęs su MASLD atsiradimu ir progresavimu – lėtine būkle, kai riebalai kaupiasi kepenyse, dėl kurių gali sukelti uždegimą ir pažeidimą. Žmonės, sergantys medžiagų apykaitos sąlygomis, tokiomis kaip nutukimas ir diabetas, labiau linkę į MASLD.
„Senolytics“, potencialių vaistų klasė, skirta selektyviai pašalinti senstančias ląsteles, gali būti veiksminga MASLD terapija, siekiant sumažinti kepenų vėžį. Nors senoliziniai terapijos rodo pažadą, šiuo metu Federalinė vaistų administracija šiuo metu nėra patvirtinta. Šis tyrimas pabrėžia senolitinį, išplėtotą Zhou laboratorijoje, ir jo bendradarbis Zhengas, kuris pasirodė saugesnis ir efektyvesnis nei daugelis anksčiau aptiktų senolitikų.
Naujas požiūris
Zhou ir jo bendradarbiai sukūrė kandidatą į narkotikus, kurie veikia žemindami du baltymus, BCL-XL ir BCL-2, kurie padeda senstančioms ląstelėms išvengti mirties ir skatinti MASLD progresavimą. Be šių baltymų senstančios ląstelės savaime sunaikina. Šie baltymai taip pat skatina kai kurių navikų augimą ir išgyvenimą ir be jų, vėžys, kurie jais priklauso nuo jų, susilpnėja ir dažnai miršta.
Naujasis kandidatas į narkotikus sėkmingai išeikvojo tiek BCL-XL, tiek BCL-2, todėl kepenyse atsirado mažiau senstančių ląstelių ir sumažėjo MASLD progresavimas ir kepenų vėžio vystymasis, vengiant toksiško šalutinio poveikio ankstesniems senolititikams, nukreiptiems į šiuos baltymus.
Išbandęs narkotikų kandidatą į ląstelių kultūrą ir pelių MASLD modelyje, kurį sukūrė PI, parodė, kad tai buvo galingesnis senolitinis nei pirmtakai ir galėjo labiau selektyviau nukreipti senstančias ląsteles kepenyse. Pažymėtina, kad nukreipdama senstančias kepenų ląsteles, jis sumažino riebalų kaupimąsi kepenų ir rando audinių susidaryme dėl kepenų pažeidimo pelės modelyje.
Galimybė slopinti kepenų vėžį
Kepenų ląstelių karcinoma yra labiausiai paplitusi kepenų vėžio forma, kurioje kiekvienais metais JAV diagnozuota apie 42 000 žmonių, praneša Amerikos vėžio draugija. Tyrimo metu nustatyta, kad šis naujas kandidatas į narkotikus sumažino MASLD su MASLD kepenų navikų skaičiumi ir dydžiu, o tai rodo, kad tai gali padėti slopinti kepenų vėžio vystymąsi.
Svarbu tai, kad jie parodė, kad gydymas buvo efektyvus pelėms net po to, kai pelėms išsivystė nemaža MASLD ir kepenų fibrozė, tačiau prieš tai vėžys buvo visiškai išsivysčiusios sumažinant senstančių ląstelių kaupimąsi. Deja, kai vėžys buvo nustatytas, kandidatas į narkotikus nesustabdė naviko progresavimo, nebent tai būtų nuo BCL-XL/BCL-2 priklausomas navikas.
Privalumai, o ne esami gydymo būdai
Skirtingai nuo plataus spektro senolitics, kuris beatodairiškai užmuša senstančias ląsteles (kai kurios iš jų gali būti naudingos audinių atstatymui), šis naujas senolizinis gali selektyviai išvalyti kenksmingas senstančias ląsteles, kenkiančias organui, pavyzdžiui, kepenyse. Šis selektyvumas yra svarbus, nes beatodairiškas visų senstančių ląstelių pašalinimas gali sutrikdyti žaizdų gijimą ir organų funkciją, ypač vyresnio amžiaus asmenims.
Zhou teigė, kad šis senolizinio gebėjimas selektyviai išvalyti kenksmingas senstančias kepenų ląsteles, kurių toksiškumas yra sumažintas trombocitų, rodo, kad jis gali pasiūlyti saugesnę ir efektyvesnę alternatyvą kitoms Senolizinėms MASLD terapijoms.
„Šis tikslinės senolizinės terapijos proveržis atveria duris, kad būtų galima sukurti dar selektyvesnius ir mažiau toksiškus vaistus. Judėdami į priekį, mes siekiame patobulinti šiuos gydymo būdus, kad būtų galima išspręsti platesnę kepenų ligų spektrą ir potencialiai kitas su amžiumi susijusias sąlygas, užtikrindami platesnį klinikinį poveikį”,-sakė Zhou.