Išsėtinė sklerozė (IS) pablogina apsauginę izoliaciją aplink nervines ląsteles, todėl jų aksonai, pernešantys elektrinius impulsus, yra atviri kaip pliki laidai. Tai gali sukelti niokojančių judėjimo, pusiausvyros ir regėjimo problemų; o be gydymo tai gali sukelti paralyžių, prarasti nepriklausomybę ir sutrumpinti gyvenimo trukmę.
Dabar UC San Francisco ir Contineum Therapeutics mokslininkai sukūrė vaistą, kuris skatina organizmą pakeisti prarastą izoliaciją, vadinamą mielinu. Jei jis veikia žmonėms, tai gali būti būdas pakeisti ligos padarytą žalą.
Naujoji terapija, vadinama PIPE-307, nukreipta į sunkiai suvokiamus tam tikrų smegenų ląstelių receptorius, kurie skatina juos subręsti į mieliną gaminančius oligodendrocitus. Kai receptorius blokuojamas, oligodendrocitai pradeda veikti, apsivynioja aplink aksonus ir sudaro naują mielino apvalkalą.
Labai svarbu įrodyti, kad receptorius, žinomas kaip M1R, yra ląstelėse, kurios gali atstatyti pažeistus pluoštus. „Contineum“ mokslininkas ir pirmasis autorius Michaelas Poonas, mokslų daktaras, tai išsiaiškino naudodamas toksiną, randamą žaliosios mambos gyvatės nuoduose.
Kūrinys, kuris pasirodo rugpjūčio 2 d Nacionalinės mokslų akademijos darbai, apibrėžia UCSF mokslininkų Jonah Chan, Ph.D. ir Ari Green, MD, dešimtmetį. Chanas vadovavo komandai 2014 m., kad sužinotų, kad neaiškus antihistamininis preparatas, žinomas kaip klemastinas, gali sukelti remielinizaciją, kurios niekas nežinojo, kad tai įmanoma.
„Prieš dešimt metų atradome vieną būdą, kaip organizmas gali regeneruoti mieliną, reaguodamas į tinkamą molekulinį signalą ir panaikindamas MS pasekmes“, – sakė Chanas, Debbie ir Andy Rachleffo išskirtinis neurologijos profesorius UCSF ir vyresnysis autorius. popierius. „Atidžiai išstudijavę remielinizacijos biologiją, sukūrėme tikslią terapiją, kuri ją suaktyvintų – tai pirmoji naujos MS terapijos klasė.
Nešvarus vaistas sukuria švarią angą
Pirminis lūžis įvyko tada, kai Chanas išrado metodą, kaip patikrinti vaistų gebėjimą paskatinti remielinizaciją. Ekrane buvo nustatyta vaistų grupė, įskaitant klemastiną, kurie turėjo vieną bendrą bruožą: jie blokavo muskarino receptorius.
Clemastino nauda prasideda nuo jo poveikio oligodendrocitų pirmtakų ląstelėms (OPC). Šios ląstelės neveikia smegenyse ir nugaros smegenyse, kol pajunta sužalotą audinį. Tada jie patenka į vidų ir susidaro oligodendrocitai, kurie gamina mieliną.
Dėl tam tikrų priežasčių IS metu OPC susirenka aplink irstantį mieliną, bet nesugeba jo atkurti. Chanas išsiaiškino, kad klemastinas suaktyvino OPC, blokuodamas muskarino receptorius, todėl OPC subręsta į mieliną gaminančius oligodendrocitus.
Nervus ir jų mieliną labai sunku atkurti dėl IS, demencijos ar kitų sužalojimų. Greenas ir Chanas atliko klemastino bandymą pacientams, sergantiems IS, ir jis buvo sėkmingas – pirmas kartas, kai vaistas parodė gebėjimą atkurti sergant IS prarastą mieliną. Nepaisant to, kad klemastinas buvo saugus naudoti, jo veiksmingumas buvo nedidelis.
„Clemastinas nėra tikslinis vaistas, veikiantis kelis skirtingus organizmo kelius“, – sakė Greenas, UCSF Neurologijos departamento Neuroimunologijos ir glialinės biologijos skyriaus vedėjas ir šio straipsnio bendraautoris. „Tačiau nuo pat pradžių matėme, kad jo farmakologija su muskarino receptoriais gali nukreipti mus link naujos kartos atkuriamojo gydymo IS sergantiesiems.
Gyvačių nuodų toksinas apšviečia tinkamą taikinį
Tyrėjai ir toliau naudojo klemastiną, kad suprastų gydomąjį mielino regeneravimo potencialą sergant MS. Jie sukūrė daugybę priemonių, skirtų stebėti remielinizaciją, tiek naudojant IS gyvūnų modelius, tiek pacientams, sergantiems IS, parodydami, kad klemastino nauda atsirado dėl remielinizacijos, ir nurodė, kaip turėtų būti išbandomi ir vertinami nauji vaistai.
Jie taip pat nustatė, kad klemastino nauda buvo blokuojama tik vieną iš penkių muskarino receptorių – M1R, tačiau poveikis M1R buvo vidutiniškas, o vaistas taip pat paveikė kitus receptorius. Idealus vaistas turėtų sumažinti M1R.
Šiuo metu UCSF mokslininkams reikėjo pramonės partnerio, kad šis projektas būtų įgyvendintas. Galiausiai „Contineum Therapeutics“ (tada žinoma kaip „Pipeline Therapeutics“) buvo sukurta siekiant kruopštaus požiūrio į šio idealaus vaisto kūrimą. Chanas ir Greenas padėjo įmonei patvirtinti, kad M1R buvo tinkamas remielinizuojančio vaisto taikinys, ir tada sukurti vaistą, kuris jį išskirtinai blokuoja.
Poonas, Contineum biologas, suprato, kad MT7, toksinas, randamas mirtinos žaliosios mambos gyvatės nuoduose, gali tiksliai atskleisti, kur M1R yra smegenyse.
„Turėjome neabejotinai įrodyti, kad M1R buvo OPC, kurie buvo netoli MS padarytos žalos“, – sakė Poonas. „MT7, kuris yra išskirtinai selektyvus M1R, tinka.”
Poonas panaudojo MT7, kad sukurtų M1R molekulinę etiketę, kuri atskleidė OPC žiedus, besikaupiančius aplink MS pelės modelio ir žmogaus MS audinių pažeidimus.
Klinikoje paruošto vaisto kūrimas
„Contineum“ medicinos chemikų komanda, vadovaujama mokslų daktaro Ostino Cheno, tada pradėjo dirbti su vaistu, kurį numatė Chanas ir Greenas, kurdami PIPE-307, kuris stipriai blokuotų M1R ir patektų į smegenis.
Tyrėjai išbandė naujo vaisto poveikį OPC, auginamiems Petri lėkštelėse, ir MS gyvūnų modelius, naudodami Chano ir Greeno metodus remielinizacijai sekti. PIPE-307 blokavo M1R receptorių daug geriau nei klemastinas; paskatino OPC subręsti į oligodendrocitus ir pradėti mielinizuoti netoliese esančius aksonus; ir jis peržengė kraujo ir smegenų barjerą.
Tačiau labiausiai iškalbinga tai, kad tai pakeitė MS pelės modelio pablogėjimą.
„Atrodo, kad vaistas veikia pagal šiuos abstrakčius scenarijus, paveikdamas tinkamą receptorių ar ląstelę, tačiau pagrindinis atradimas buvo tikrasis nervų sistemos funkcijos atkūrimas“, – sakė Chanas.
2021 m. PIPE-307 praėjo I fazės klinikinį tyrimą, įrodantį jo saugumą. Šiuo metu jis tiriamas su IS sergančiais pacientais II fazėje.
Jei tai pavyks, tai gali pakeisti MS gydymą.
„Kiekvienas pacientas, kuriam diagnozuojame IS, patiria tam tikrą sužalojimą“, – sakė Greenas. „Dabar mes galime turėti galimybę ne tik sustabdyti jų ligą, bet ir išgydyti”.