Naujajame deCODE genetikos tyrime naudojami 64 806 islandų kilmės dokumentai ir sekos duomenys, siekiant išsiaiškinti mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų greitį ir pobūdį bei ypatingą jos perdavimo iš motinos dinamiką.
Straipsnyje, paskelbtame m Ląstelėmokslininkai iš deCODE genetics, Amgen dukterinės įmonės, pristato didžiausią iki šiol tyrimą apie žmogaus lytinių ląstelių mtDNR mutacijas ir jų perdavimą 116 663 motinos ir vaiko poroms.
Tyrimas dokumentuoja stulbinantį hipermutacijos mastą kai kuriose mtDNR vietose, įskaitant gerai žinomą žalingą A> G mutaciją 3243 padėtyje, kuri sukelia MELAS sindromą. Mutacija įvyko 15 kartų 2548 giminės kilmės dokumentuose, tačiau paprastai išnyko po kelių kartų dėl didelio poveikio nešiotojų sveikatai.
Buvo atskleisti tvirti suvestiniai įrodymai, kaip atrinkti daugelį tokių trumpalaikių žalingų mtDNR mutacijų kilmės dokumentuose. DeCODE komanda taip pat pranešė apie platų ankstesnį neigiamos atrankos epizodą, paveikiantį mitochondrijas, vadinamą gemalo linijos atranka, kai prastai veikiančios mitochondrijų DNR molekulės yra išmetamos vystantis oocitams.
Galiausiai, jie naudojo daugybę mtDNR mutacijų perdavimo kilmės dokumentuose, kad patikimai įvertintų, jog asmenys iš savo motinų paveldi vidutiniškai tik apie 3 vienetus mtDNR – mažiau nei nurodyta ankstesniuose tyrimuose.
„Nuostabu, kad šimtai tūkstančių mtDNR, kurią nešioja oocitai, yra gaunami tik iš trijų mtDNR molekulių, kurias iš pradžių nešiojo motina“, – pažymėjo atitinkamas šio straipsnio autorius Agnaras Helgasonas.
„Šis drastiškas kliūtis lemia greitą greitį, kuriuo naujos mtDNR gemalo linijos mutacijos gali išnykti arba fiksuotis per kelias veisles kartų, ir tai iš dalies turi atsirasti dėl atrankos proceso, vykstančio oocitų vystymosi metu, kur mtDNR molekulės su žalingomis mutacijomis pašalinamos iš gemalo linijos“.
„Šis tyrimas žengia kelis žingsnius arčiau, kad suprastume nepaprastų mutacijų dažnių skirtumų pagrindą mtDNR genomo nukleotiduose, net ir tarp skirtingų alelių toje pačioje padėtyje“, – sakė Kári Stefánsson, deCODE generalinis direktorius ir atitinkamas autorius. popierius.
„Deja, dėl kai kurių patogeninių mutacijų hipermutamumo jos tapo tokios paplitusios, todėl jas lengviau atrasti. Tačiau mūsų išvados rodo, kad dar reikia atrasti daug retesnių patogeninių mtDNR mutacijų, kurios yra atsakingos už žmonių populiacijų ligų naštą.”
Papildoma informacija
Nedidelė, bet svarbi žmogaus genomo dalis randama mitochondrijose – ląstelių organelėse, kurios suteikia energijos, kuri skatina daugelį esminių cheminių reakcijų ląstelėse. Mitochondrijų DNR (mtDNR) perduodama tik iš motinų per kiaušialąstę (kiaušinio ląstelę), iš kurios atsiranda kiekvienas individas.
Kiekvienas individas pradeda nuo šimtų tūkstančių mtDNR kopijų, gautų iš nedidelio pradinių mtDNR molekulių pogrupio, kurį nešioja motina, naudojant filtravimo mechanizmą, žinomą kaip „gemalo linijos kliūtis”, kai susidaro oocitai.
Kai didelė dalis mtDNR kopijų, perduodamų iš motinos vaikui, turi žalingą mutaciją, rezultatas paprastai yra tam tikras rimtų ligų, įskaitant insultą, 2 tipo diabetą, miopatijas, aklumą ir kurtumą, derinys. Maždaug vienas iš 5000 asmenų yra paveiktas ligų dėl žinomų žalingų mtDNR mutacijų.
Tačiau yra daug daugiau mutacijų, kurių žalingas poveikis dar turi būti nustatytas, todėl galima tikėtis dar didesnės ligos naštos dėl mtDNR mutacijų.
Ankstesni filogenetiniai tyrimai parodė, kad mtDNR gemalo linijos mutacijų greitis yra maždaug 20 kartų didesnis nei autosominių chromosomų. Tačiau kadangi tokie tyrimai nepakankamai įvertina mtDNR mutacijų greitį, ypač žalingų variantų atveju, reikėjo atlikti didelį mtDNR mutacijų genealogijose tyrimą, kad būtų galima išsamiau suprasti jų greitį ir pobūdį bei poveikį žmonių sveikatai.
DeCODE tyrime buvo naudojami 64 806 islandų sekos duomenys, suskirstyti į platų 2 548 matrilinealinių genealogijų (matrilinijų) rinkinį, apimantį 116 663 mtDNR perdavimą motinai ir vaikui, siekiant aptikti 8 199 mutacijas. Didžiausioje matrilinoje buvo 2 056 perdavimai, jungiantys 1 051 sekvenuotą asmenį, atsektą iki protėvio, gimusio apie 1520 m.
Mutacijų greičio įverčiai yra 2,87 × 10-6 ir 2,38 × 10-5 mutacijos vienoje padėtyje per kartą mtDNR koduojantiems ir kontroliniams regionams, atitinkamai, maždaug penkis kartus didesnės nei ankstesni filogenetiniai įvertinimai.
Pagrindinė naujovė, atsirandanti dėl tokio didelio matrilinose nustatytų mtDNR mutacijų rinkinio, yra galimybė atskirti dvi atrankos rūšis nuo žalingų mutacijų.
Pirma, palyginus juos su mutacijomis, nustatytomis iš filogenezės, jie galėjo įvertinti atrankos stiprumą, kuris pašalina žalingus, bet gyvybingus variantus iš populiacijų per daugelį kartų.
Buvo pastebėta kai kurių gerai žinomų žalingų mtDNR mutacijų, įskaitant A> G mutaciją 3243 padėtyje, kuri įvyko 15 kartų matrilinose, tačiau paprastai išnyksta po kelių kartų dėl didelio poveikio nešiotojų sveikatai.
Antra, buvo tvirtų įrodymų apie didelę neigiamą atranką, kuri įvyksta prieš asmenų pastojimą ar gimimą, taip paveikiant mutacijas, kurias galima aptikti gyvai gimusiems žmonėms.
Labiausiai tikėtinas mechanizmas yra gemalo linijos atranka, kai blogai veikiančios mitochondrijų DNR molekulės yra išmetamos vystantis oocitams. Tai sumažintų gemalo linijos kliūties dydį, kuris lemia mtDNR molekulių, perduodamų iš motinų palikuonims, skaičių oocitų vystymosi metu.
Iš tiesų, naudodamasi daugybe mtDNR mutacijų perdavimo Islandijos matrilinose, deCODE komanda galėjo patikimai įvertinti, kad asmenys iš savo motinų paveldi vidutiniškai tik apie 3 vienetus mtDNR.
Pateikė deCODE genetika