Remiantis neseniai paskelbtu tyrimu, tyrėjai sukūrė naują metodą, kuris gali geriau nustatyti ir apibūdinti genetinių variantų sąveiką, susijusią su padidėjusia Parkinsono ligos rizika, ir pagerinti supratimą apie genetinį ligos paveldimumą. Smegenys.
„Tiksliai, kaip genotipo lygmens variantai veikia kartu, darydami įtaką ligos rizikai, iš esmės buvo ignoruojami. Tai pirmoji priemonė, padedanti nustatyti ir apibūdinti variantų ir variantų sąveiką viso genomo lygmeniu”, – sakė mokslų daktaras Bernabe Ignacio Bustos. ., daktaro laipsnio daktaras Dimitri Krainc, MD, Ph.D., Aaron Montgomery palatos profesorius ir Ken ir Ruth pirmininkas. Davee Neurologijos katedra ir pirmasis tyrimo dalyvis.
Pasak Michaelo J. Foxo Parkinsono tyrimų fondo, Parkinsono liga paveikia daugiau nei šešis milijonus žmonių visame pasaulyje ir atsiranda, kai tam tikros neuronų populiacijos praranda gebėjimą gaminti dopaminą, kuris turi įtakos judėjimui.
Ligos genetinių veiksnių nustatymas jau seniai buvo šios srities prioritetas: šiuo metu žinoma, kad keli genai sukelia Parkinsono ligą, o iš ankstesnių genomo masto asociacijų tyrimų buvo nustatyti 94 genetinės rizikos variantai. Nepaisant šios pažangos, šiais tyrimais pavyko nustatyti tik maždaug trečdalį genetinių Parkinsono ligos veiksnių, sakė Bustosas.
„Dauguma to, ką mes žinome apie genetinius veiksnius, nustatytus iš Parkinsono ligos genomo masto asociacijos tyrimų, gaunama iš tyrimų, kuriuose šie veiksniai traktuojami kaip veikiantys nepriklausomai, didinantys Parkinsono ligos riziką“, – sakė Bustosas. „Šiuose tyrimuose neatsižvelgiama į galimybę, kad genetiniai variantai gali veikti kartu arba sąveikauti vienas su kitu, kad pakeistų asmens galimybę susirgti liga.”
Bustos teigimu, dabartiniai genomo masto asociacijų tyrimai neturi didelių kohortų dydžių, reikalingų norint pasiekti reikiamą statistinę galią, kad būtų galima ištirti variantų ir variantų sąveiką – dar vadinamą epistaze arba kai vieno geno ekspresija yra modifikuojama dėl vieno ar kito geno ekspresijos. daugiau kitų genų.
Siekdami pašalinti šią spragą, tyrėjai sukūrė viso genomo epistazės atrankos metodą, vadinamą variantų ir variantų sąveika per kintamus slenksčius (VARI3), kad išanalizuoti genetinių variantų sąveiką visame genome ir nustatyti, kaip jie prisideda prie Parkinsono ligos rizikos.
„Vietoj hipotezės pagrįsto požiūrio, kuriame dėmesys sutelkiamas tik į nedidelį variantų ar genų skaičių, VARI3 leidžia vartotojui peržiūrėti visus genomo variantus. Tai daroma automatizuodamas pirminio variantų rinkinio, pagrįsto dideliu alelių dažniu, pasirinkimą. ir jų ryšį su ligos rizika, o tada išbando šių pirminių variantų sąveiką su visais variantais visame genome.
„Kita ypatybė, dėl kurios šis dujotiekis yra unikalus, yra tai, kad jame įdiegtas specializuotas įrankis, dviejų lokusų ir šansų santykis (TLTO), kuris leidžia mums interpretuoti riziką, susijusią su skirtingais genotipų deriniais tarp dviejų variantų, o ne tik su atskirais susijusiais variantais. epistatinėje sąveikoje“, – sakė Bustosas.
Tyrimo metu tyrėjai sukūrė ir naudojo VARI3 su kombinuotu duomenų rinkiniu, kurį sudaro 14 pacientų grupių iš Europos protėvių, bendradarbiaujant su Tarptautinio Parkinsono ligos genomikos konsorciumo nariais, ir nustatė 14 genetinių variantų sąveikų, susijusių su reikšmingu Parkinsono ligos rizikos padidėjimu.
Tada, naudodami keturis nepriklausomus Parkinsono ligos duomenų rinkinius, tyrėjai nustatė genotipų derinio rizikos profilius, kurie yra susiję su persidengiančiais genotipo derinio specifiniais ekspresijos modeliais.
Tolesnė analizė taip pat parodė, kad tų variantų epistatinis poveikis Parkinsono ligai buvo pastebėtas tiek pacientams, kurių protėviai buvo europiečiai, tiek iš Amerikos indėnų.
„Tai įdomu, nes ne tik matome, kad variantai veikia kartu, kad padidintų Parkinsono ligos riziką, bet ir pradedame matyti, kad skirtingi genotipų deriniai epistatinėje asociacijoje daro įtaką genų ekspresijai”, – sakė Bustosas.
Rezultatai rodo, kaip genetiniai variantai veikia tiek atskirai, tiek kartu, kad paveiktų Parkinsono ligos riziką, o tai gali padėti sukurti naujus terapinius tikslus arba biomarkerius, skirtus ligos rizikai nustatyti.
Pasak Bustos, jo komanda siekia patvirtinti savo išvadas laboratorijoje, kad tiksliai suprastų, kaip ši sąveika veikia ląsteles ir prisideda prie ligų rizikos ir kaip ši genetinė sąveika veikia žmones iš įvairios rasinės ir etninės kilmės.
„Mūsų tikslas yra panaudoti šią informaciją kuriant rizikos prognozavimo įrankį, kuris apjungtų šiuos genetinius duomenis su kitais žinomais rizikos veiksniais, kurie galėtų padėti gydytojams tiksliau numatyti asmens Parkinsono ligos riziką ir teikti asmeninius patarimus ar priežiūrą”, – sakė Bustosas.