Daugeliui vėžiu sergančių žmonių intraveninės (IV) chemoterapijos infuzijos yra geriausia galimybė išgydyti. Bet šios infuzijos pacientams gali būti nepatogios arba nepasiekiamos, o kai kurios komplikacijos kyla ne dėl paties aktyvaus vaisto, o dėl infuzijos. Šių vaistų pavertimas tabletėmis gali būti transformuojamas.
Tyrime, paskelbtame m Gamtos komunikacijosStenfordo universiteto Sarafan ChEM-H medicinos chemijos direktoriaus Marko Smitho vadovaujama tyrėjų komanda sukūrė nedidelę molekulinę žymę, kuri, pritvirtinta prie beveik bet kurios vaisto molekulės, gali padaryti vaistus, kurie paprastai skiriami per IV. geriamųjų tablečių.
Tai taip pat daro tabletes veiksmingesnes mažesnėmis dozėmis. Ankstyvaisiais bandymais su pelėmis komanda parodė, kad jų geriamojo paklitakselio, vieno iš dažniausiai skiriamų chemoterapinių vaistų nuo daugelio įprastų vėžio formų, versija veikė geriau nei įprastinė IV dozė.
„Tai yra gėdingai paprastas senos problemos sprendimas“, – sakė Smithas. „Naudodami šią strategiją galime paspartinti daugybę naujų vaistų per kliniką.”
„Netoksiško ir veiksmingo geriamojo paklitakselio poveikis gali būti didžiulis“, – sakė Jamesas Dickersonas, Stanfordo onkologas, besispecializuojantis krūties vėžio priežiūros ir teisingumo sveikatos srityje. Dickersonas nėra susijęs su tyrimu. „Tai galėtų padėti pagerinti pacientų patirtį ir, pasauliniu mastu, padidėtų pacientų, sergančių dažniausiai vėžiu, prieiga prie priežiūros.
Aliejus ir vanduo
Tabletės kelias nuo burnos iki kraujotakos turi keletą svarbių etapų. Po to, kai žmogus praryja tabletę, ji ištirpsta skrandyje, išskirdama viduje supakuotas vaisto molekules. Tada šios molekulės absorbuojamos į skrandžio ar žarnyno sieneles ir patenka į kraują.
Patekusios į kraują, vaistų molekulės gali nukeliauti į organus, kur jų reikia. Ten jie kerta ląstelių membranas ir patenka į ląstelių vidų, kur pagaliau turi galimybę atlikti darbą, kuriam jie buvo skirti. Dažnai vaistai veikia įsitaisydami į labai specifines tam tikrų baltymų kišenes ir blokuodami baltymus, kad jie atliktų užduotį.
Norėdami kiekybiškai įvertinti, kaip narkotikas keliauja per kūną, vaistų kūrėjai naudoja terminą „biologinis prieinamumas“, kuris nurodo procentinę viso jūsų praryto vaisto kiekio, kuris patenka į jūsų kraują. Normalu, kad šis skaičius yra gana mažas, apie 20%, tačiau priežastis gali būti stebina. Taip yra todėl, kad aliejus ir vanduo nesimaišo.
Norint užbaigti paskutinius savo kelionės etapus – peržengti ląstelių membranas ir įkišti į jų baltymų kišenę – daugelis vaistų turi būti lipofiliniai arba tirpūs aliejuje. Tačiau norint užbaigti pirmuosius kelionės žingsnius – suformuluoti į tabletę ir ištirpinti skrandyje – vaistas turi būti tirpus vandenyje. Tai yra pagrindinis biologinio prieinamumo paradoksas: vaistas turi būti tirpus ir vandenyje, ir aliejuje.
Kartais paciento kraujyje reikia tik nedidelio konkretaus vaisto kiekio, kad jis veiktų, todėl mažas tirpumas vandenyje yra tinkamas. Tačiau kartais pacientams reikia pasiekti aukštesnį vaistų slenkstį. Tokiais atvejais jiems gali tekti išgerti daug tablečių kelis kartus per dieną arba jiems tekti vartoti vaistą IV infuzijos būdu, kad jų kraujyje būtų pakankamai.
Sunkiai nuryjama tabletė
Dauguma vaistų kūrėjų imasi vienos iš dviejų strategijų, kad aliejuje tirpūs vaistai būtų labiau tirpūs vandenyje. Pagal vieną strategiją jie suformuluoja vaistą kitų molekulių kokteilyje. Tačiau mokslininkai turi pritaikyti „kokteilį“ kiekvienam naujam vaistui.
Antroje strategijoje jie sukuria „provaistą“, kuris apima mažos cheminės žymos pridėjimą prie jų vaisto molekulės. Iššūkis yra tas, kad žyma turi likti pritvirtinta tik reikiamą laiką. Jei jis nukris per anksti, vaistas netirps skrandyje ir jo niekada nepasisavins žarnynas. Jei etiketė niekada nenukris, vaistas negalės patekti į baltymų kišenę.
Šios dvi strategijos yra sudėtingos, reikalaujančios daug laiko ir brangios, o tai reiškia, kad mokslininkai gali turėti molekulę, kuri gali būti transformuojanti kaip vaistas, tačiau jie praleis ilgus tyrimus, bandydami paversti ją kažkuo, kurį pacientas gali praryti.
Smithas pirmą kartą susidūrė su problema, kai tą pačią savaitę su juo susisiekė du gydytojai, nusivylę, kad negalėjo ištirpinti dviejų FDA patvirtintų vaistų jokiame skystyje, o tai buvo būtinas jų tyrimo žingsnis. Jiems reikėjo Smitho pagalbos.
Smithas, „Roche“ kūręs vaistus, kol 2013 m. buvo pasamdytas vadovauti medicinos chemijos grupei „Sarafan ChEM-H“, matė galimybę išspręsti ir laboratorinį susierzinimą, ir lėtinę klinikinę mažo vaistų tirpumo problemą. Jis manė, kad gali sukurti paprastą provaisto žymę, kuri leistų bet kokį vaistą, prie kurio jis yra prijungtas, ištirptų vandenyje ir nukristų tiksliai reikiamu momentu.
Kad tai padarytų, jis sukūrė žymę taip, kad jos cheminės savybės būtų tokios pačios, kurios leidžia muilui nupjauti riebalus, ir suprojektavo žymą taip, kad ją nuskaldytų tik fermentai, esantys ant skrandžio ir žarnyno ląstelių. Kai provaistas yra absorbuojamas, į muilą panaši žyma išstumiama, o vandenyje tirpus provaistas virsta aliejuje tirpiu vaistu.
Jis pavadino šią naują žymą „sol-moiety“ ir tikėjosi, kad pakabinęs ją nuo netirpių vaistų šono, galės padaryti jas veiksmingas kaip tabletes.
Išlaikęs testą
Vienas iš pirmųjų vaistų, su kuriais kovojo komanda, buvo vemurafenibas – melanomos gydomasis vaistas, kuris itin netirpsta vandenyje. Toks netirpumas reiškia, kad pacientai turi gerti dideles dozes – keturias dideles tabletes du kartus per dieną – ir tik mažas kiekis kada nors absorbuojamas į organizmą. Vaisto tirpumas yra toks mažas, kad kai kurie pacientai visiškai nereaguoja į gydymą.
Rezultatai buvo dramatiški. Į vemurafenibą pridėjus solinės dalies, biologinis prieinamumas padidėjo nuo beveik nulio iki 100%. Tai reiškia, kad pridėjus nedidelę cheminę žymę, melanomos vaistas gali būti veiksmingesnis daugiau pacientų vartojant žymiai mažesnę dozę.
„Projekto pradžioje mes tik tikėjomės, kad vaistai bus tirpūs vandenyje”, – sakė Smithas. „Šiuo pavyzdžiu mes viršijome mūsų lūkesčius.
Tada komanda tapo ambicingesnė. Paklitakselis, dažnai parduodamas su prekės pavadinimu Taxol, yra vienas iš plačiausiai skiriamų chemoterapinių vaistų ir naudojamas įvairioms vėžio formoms, įskaitant krūties, kiaušidžių ir plaučių, gydyti. Per pastaruosius 30 metų šiuo vaistu buvo gydomas daugiau nei vienas milijonas pacientų.
Vaistas taip pat beveik visiškai netirpsta vandenyje ir tirpsta tik mišinyje, kuriame yra ricinos aliejaus, o tai reiškia, kad vaistas gali būti skiriamas tik kaip IV infuzija. Tačiau daugelis pacientų turi nepageidaujamų reakcijų į ricinos aliejų, todėl prieš kelias valandas trunkančią chemoterapijos infuziją jie dažnai turi būti gydomi IV steroidų infuzija. IV infuzijos poreikis taip pat reiškia, kad pacientai turi kreiptis į medicinos centrą, kad būtų gydomi, o tai riboja prieigą prie šio vaisto visame pasaulyje.
Geriamasis paklitakselis buvo galutinis komandos solo fragmento žymės išbandymas. Pelės kasos vėžio modelyje modifikuotas geriamasis paklitakselis, kuris dabar buvo tirpus vandenyje, veikė geriau nei įprasta IV dozė.
Tai pirmasis pranešimas apie veiksmingą geriamąjį paklitakselio provaistą. Svarbu tai, kad mokslininkai iki šiol nepastebėjo jokio toksiškumo, susieto su jų solinės dalies žyma.
„Tai gali pakeisti būdą, kaip milijonai pacientų visame pasaulyje gauna chemoterapiją“, – sakė Smithas. „Jiems bus patogu likti namuose, kad gautų priežiūrą, ir jiems nereikės daryti ilgų infuzijų ar gauti steroidų.
Šie rezultatai dar ankstyvi ir buvo išbandyti tik su pelėmis. Atsižvelgiant į iki šiol gautus rezultatus, komanda tikisi, kad tai taip pat galėtų pagerinti vaisto veiksmingumą žmonėms, kartu sumažinant gydymo išlaidas.