Paxlovid atėjimas 2021 m. gruodžio mėn. pažymėjo dar vieną lūžio tašką COVID-19 pandemijoje – veiksmingą antivirusinį vaistą, kuris nuo to laiko sėkmingai gydė milijonus žmonių. Tačiau, kaip ir daugelis prieš tai buvusių antivirusinių vaistų, mokslininkai žino, kad tam tikru momentu Paxlovid gali prarasti tam tikrą veiksmingumą dėl atsparumo vaistams. Tyrėjai, siekiantys išvengti tokių kylančių grėsmių, dabar nustatė visiškai naują būdą gydyti SARS-CoV-2 infekcijas – darbą, kuris gali turėti dar platesnių pasekmių.
Tiesą sakant, naujasis Tuschl laboratorijos tyrimas pristato naujos klasės antivirusinių vaistų koncepcijos įrodymą, kuris būtų skirtas tam tikro tipo fermentams, kurie yra būtini ne tik SARS, bet ir daugeliui RNR virusų, įskaitant Ebolą ir Dengės karštligę, taip pat citozoliškai replikuojantys DNR virusai, įskaitant raupų virusus. Išvados gali sudaryti sąlygas greitesniam ir tvirtesniam atsakui į būsimas pandemijas.
„Niekas anksčiau nerado būdo slopinti šį fermentą“, – sako Thomas Tuschl, FM Al Akl ir Margaret Al Akl profesorius iš Rokfelerio. „Mūsų darbas nustato metilo transferazės fermentus kaip terapinius taikinius ir atveria duris daugybei kitų antivirusinių pokyčių prieš patogenus, su kuriais iki šiol turėjome tik ribotas kovos priemones.
Tyrimas publikuojamas žurnale Gamta.
Naujas kelias į priekį
Daugelis RNR virusų klesti modifikuodami savo RNR dangtelius, specializuotas struktūras, kurios stabilizuoja viruso RNR, sustiprina jos transliaciją ir imituoja šeimininko mRNR, kad išvengtų imuninės gynybos. RNR ribojimas priklauso nuo fermentų, vadinamų metiltransferazėmis, todėl tai yra viliojantis antivirusinės terapijos tikslas.
Tačiau dauguma antivirusinių vaistų, įskaitant Paxlovidą, sutelkia dėmesį į proteazių – kitos klasės virusinių fermentų, kurie skaido baltymus – sutrikdymą – daugiausia dėl to, kad tie fermentai anksčiau buvo skirti ir užkirto kelią viruso plitimui.
„Metiltransferazės slopinimas reikalingas naudojant netradicinį RNR substratą, o tai suteikia naujų iššūkių vaistų atradimui“, – sako Tuschlis.
Tuschlui, RNR ekspertui, kurio darbas jau paskatino daugybę RNR terapijų genetinių sutrikimų gydymui, tai nebuvo didelė komplikacija. Ir po to, kai per pandemiją jis pertvarkė savo laboratoriją, kad sutelktų dėmesį į antivirusinių vaistų atradimą, Tuschlas suprato, kad yra akivaizdžių pranašumų, kai žiūrima ne tik į proteazės inhibitorius.
Tuschlis įtarė, kad virusai bus mažiau linkę išvengti kombinuoto gydymo, kuris vienu metu buvo nukreiptas į du nesusijusius viruso fermentus, tokius kaip proteazės inhibitorius kartu su metiltransferazės inhibitoriumi. Jis taip pat suprato, kad vaistai, nukreipti į virusinę metiltransferazę, savo struktūra skiriasi nuo žmogaus fermento, bus labai selektyvūs ir nepakenks žmogaus fermentų funkcijai.
Ieškodama molekulės, galinčios slopinti SARS-CoV-2 metiltransferazę NSP14, jo komanda anksti pandemijos metu universiteto Fisher Drug Discovery Resource Center patikrino 430 000 junginių ir atrado nedidelį skaičių junginių, kurie slopino viruso dangtelio metiltransferazę NSP14. Daugiafunkcis fermentas, pasižymintis metiltransferazės aktyvumu.
Tada šie junginiai atliko platų cheminio kūrimo procesą, siekiant sukurti optimizuotus vaistų kandidatus, bendradarbiaujant su Sanders Tri-instituciniu terapijos atradimo institutu. Po to junginiams, kurių biocheminis slopinimas pagerėjo, buvo atlikti ląstelių tyrimai, kuriuos atliko mokslininkai, vadovaujami Charles M. Rice, kuris vadovauja Rokfelerio virusologijos ir infekcinių ligų laboratorijai.
Galiausiai kolegos iš Atradimų ir inovacijų centro Naujajame Džersyje išbandė junginį su pelėmis BL3 saugos sąlygomis ir įrodė, kad jis gali gydyti COVID-19 lygiai taip pat, kaip ir Paxlovid. Tuschl ir jo kolegos taip pat parodė, kad gydymas išliko veiksmingas, net jei virusas mutavo reaguodamas į jį, ir kad buvo sinergija derinant su proteazės inhibitoriais.
„Net ir atskirai virusui būtų sunku pabėgti iš šio junginio“, – sako Tuschlas. „Tačiau kaip kombinuota terapija kartu su proteazės inhibitoriumi – pabėgti būtų beveik neįmanoma.”
Grįžti į pagrindus
Rezultatai ne tik patvirtina virusines metiltransferazes kaip perspektyvų terapinį tikslą, bet ir rodo, kad konkretus Tuschl inhibitorius turėtų minimalų šalutinį poveikį.
„Mechanizmas, kuriuo vaistas veikia, yra unikalus”, – pažymi jis.
Tiesą sakant, junginys naudojasi unikaliomis virusinės metiltransferazės struktūrinėmis savybėmis, kurioms taip pat reikia metilo donoro SAM reakcijos produkto, o tai reiškia, kad laboratorijos junginys selektyviai nukreipia virusą, netrikdydamas žmogaus procesų.
„Mes nesame pasirengę išbandyti junginio žmonėms“, – įspėja Tuschlis. Idealiam klinikiniam kandidatui reikalingas geresnis stabilumas, biologinis prieinamumas ir daugybė kitų farmakologinių savybių, kurias reikia optimizuoti ilgainiui. „Mes esame akademinė laboratorija. Tam mums reikia pramonės partnerio.”
Netolimoje ateityje Tuschl laboratorija plečia šį darbą, kad ištirtų RSV inhibitorius, flavivirusus, tokius kaip dengės karštligė ir Zika, taip pat mpox ir net grybelines infekcijas, kurios visi turi panašų fermentinį pažeidžiamumą.
„Šis darbas atveria duris nukreipti į daugelį patogenų”, – sako jis. „Tai nauja galimybė pasiruošti būsimoms pandemijoms.