Kovojant su vėžiu, chimerinių antigenų receptorių T ląstelių (CAR-T) terapija pasiekė reikšmingos sėkmės gydant kraujo vėžį. Tačiau jis iš esmės buvo neveiksmingas prieš kietus navikus.
Dabar naujai paskelbtas UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center tyrėjų tyrimas rodo, kad kitoks imunoterapijos metodas, naudojant natūralias žudikų T (NKT) ląsteles, sukėlė reikšmingą priešnavikinį aktyvumą ikiklinikiniuose kietųjų navikų modeliuose.
Gianpietro Dotti, MD, UNC Medicinos mokyklos mikrobiologijos ir imunologijos profesorius ir UNC Lineberger imunologijos tyrimų programos vienas iš vadovų, Dotti laboratorijos doktorantas Xin Zhou ir jų kolegos praneša, kad CAR- natūralios žudikų T ląstelės (CAR-NKT) naudoja multimodalinį metodą, derindamos tiesioginį naviko ląstelių žudymą, naviko mikroaplinkos perprogramavimą ir sisteminio imuninio atsako skatinimą, kad būtų sukurta imunogeniškesnė navikų aplinka.
Jų išvados paskelbtos Gamtos vėžys.
„CAR-T ląstelės yra labai stiprios ląstelės. Tačiau labiausiai stebinantis mūsų darbo atradimas yra tas, kad šios stiprios ląstelės yra stipriai slopinamos navikų modeliuose, kurie apibendrina naviko mikroaplinkos sudėtingumą”, – sakė Dotti, atitinkamas straipsnio autorius. „Konkrečiai, su augliu susiję makrofagai, atrodo, turi stiprų slopinamąjį poveikį CAR-T ląstelėms. Atrodo, kad CAR-NKT gali išvengti makrofagų slopinamojo poveikio, nes jie gali tiesiogiai juos nukreipti.”
Ankstesni tyrimai parodė, kad ribotas CAR-T ląstelių gebėjimas prasiskverbti ir veikti kietuose navikuose pirmiausia yra dėl fizinių navikų barjerų ir naviko mikroaplinkos slopinimo. Natūralios žudikų T ląstelės turi įgimtų savybių, dėl kurių jos yra unikaliai pasirengusios kovoti su kietaisiais navikais. Konkrečiai, jie ekspresuoja T ląstelių receptorių, kuris atpažįsta glikolipidų antigenus, kuriuos pateikia CD1d molekulės.
Dotti, Zhou ir jų kolegos įrodė, kad CAR-NKT ląstelės efektyviai pašalino CD1d ekspresuojančius M2 tipo makrofagus naviko mikroaplinkoje. Šie makrofagai skatina naviko augimą ir slopina imuninį atsaką, todėl jų pašalinimas yra esminis priešnavikinio imuniteto stiprinimo aspektas. Nukreipdama į šias ląsteles, CAR-NKT terapija veiksmingai perprogramuoja naviko mikroaplinką iš auglį skatinančios į priešnavikinę aplinką.
Jie taip pat pranešė, kad CAR-NKT ląstelės skatino epitopų plitimą – procesą, kurio metu imuninė sistema atpažįsta ir atakuoja naujus taikinius, todėl suaktyvėja T-ląstelių atsakai.
„Mūsų išvados rodo, kad CAR-NKT ląstelės ne tik efektyviai pašalina CD1d ekspresuojančius M2 tipo makrofagus naviko mikroaplinkoje, bet ir stimuliuoja endogenines imunines ląsteles“, – sakė Zhou, pirmasis šio straipsnio autorius. „Ši dviguba funkcija – slopinamųjų imuninių ląstelių įveikimas ir ilgalaikio imuninio aktyvumo skatinimas – yra esminė pažanga gerinant CAR pagrįstą solidinių navikų terapiją ir siekiant ilgalaikės naviko kontrolės.
Tyrėjai taip pat praneša, kad jie galėjo padėti CAR-NKT ląstelėms įveikti terapinį išsekimą, žinomą CAR-T terapijos trūkumą, kuris buvo ilgesnis naviko antigenų poveikis. Išsekimo požymiai yra imuninių kontrolinių taškų žymenų PD1 ir TIM3, kurie slopina imuninių ląstelių efektyvumą, ekspresija. Tačiau mokslininkai įrodė, kad CAR-NKT ląstelių derinimas su PD1 blokada – imuninės sistemos kontrolės taško inhibitoriumi, dažniausiai naudojamu vėžio gydymui – žymiai padidino jų priešnavikinį aktyvumą.
Tyrėjai taip pat pranešė, kad derinant CAR-NKT ląsteles su vakcinacijos metodais, tokiais kaip alfa-galaktozilceramido pakrautos dendritinės ląstelės, dar labiau sustiprino priešnavikinį atsaką. Alfa-galaktozilceramidas yra žinomas stiprus NKT ląstelių stimuliatorius.
Žvelgdamas į ateitį, Dotti teigė, kad jo komanda yra sutelkusi dėmesį į metodų kūrimą, kaip supaprastinti CAR-NKT ląstelių gamybos procesą. „CAR-NKT ląstelės jau buvo saugiai naudojamos klinikiniuose tyrimuose. Tačiau klinikiniam naudojimui skirtų CAR-NKT gamyba yra sudėtingesnė nei CAR-T ląstelių gamyba. Mes stengiamės supaprastinti CAR-NKT gamybą.”