Pastaraisiais dešimtmečiais imunoterapija pakeitė vėžio gydymą, pasiūlydama veiksmingų būdų gydyti ligas, kurios kažkada buvo laikomos nepagydomomis, pavyzdžiui, melanomos, plaučių ir šlapimo pūslės vėžiu. Tai, kas prasidėjo laboratoriniais tyrimais, dabar perėjo prie realaus pasaulio klinikinių pritaikymų, suteikiančių naujų galimybių pacientams, susiduriantiems su įvairiomis sudėtingomis sąlygomis.
Imunoterapija veikia panaudodama paties organizmo imuninę sistemą, kad pašalintų vėžines ląsteles, arba plačiai sustiprindama imuninę veiklą, arba nukreipdama į konkrečius būdus atpažinti, užpulti ir sunaikinti šias ląsteles.
Nors imunoterapija padarė didelę pažangą gydant pacientus, išlieka didelių iššūkių. Svarbiausias iš jų yra vėžio gebėjimas išvengti imuninės sistemos – keičiant jo ląsteles, kad būtų išvengta aptikimo ir slopinant imuninį atsaką sukuriant imuninę sistemą vengiančią naviko mikroaplinką.
Dėl to daugelis pacientų nereaguoja į dabartinį gydymą. Pavyzdžiui, sergantiesiems melanoma – agresyviausia odos vėžio forma – daugiau nei 50 proc.
Didžioji dalis to, kaip vėžys vengia imuninio atsako, lieka nežinoma, daugiausia dėl sudėtingos molekulinių įvykių kaskados vėžio ir imuninių ląstelių sąveikoje. Šių procesų niuansų supratimas bus labai svarbus kuriant veiksmingesnius gydymo būdus.
IMP vyresniosios grupės vadovės Anna Obenauf vadovaujamame tyrime tarptautinė tyrėjų komanda integravo pažangiausius įrankius, įskaitant melanomos pelių modelius, vienos ląstelės RNR sekos nustatymą ir pažangias funkcines genetikos ir vaizdo gavimo technologijas, siekdama išplėsti mūsų supratimas apie imuninės sistemos vaidmenį kovojant su vėžiu.
Tyrimas, dabar paskelbtas žurnale Gamtaatskleidžia papildomą imuninių ląstelių tipą, skatinantį imuninį atsaką prieš vėžį, atveriant galimybes naujoms strategijoms, kaip sustiprinti imunoterapiją ir potencialiai išplėsti jos naudą daugiau pacientų.
Vėžio imuniteto ciklo perrašymas
Tyrėjai, tiriantys organizmo priešnavikinę apsaugą, dažnai vadina „vėžio imuniteto ciklą“ – žingsnių, kurių metu imuninės ląstelės atpažįsta ir pašalina vėžines ląsteles, seriją. Šio ciklo pagrindas yra T ląstelės, pagrindinės imuninės sistemos ląstelės, kovojančios su vėžiu. Tačiau T ląstelės neveikia vienos; jie priklauso nuo aktyvacijos iš kitų imuninių ląstelių, ypač antigeną pateikiančių ląstelių (APC), tokių kaip dendritinės ląstelės – pagrindiniai T ląstelių aktyvatoriai.
Procesas prasideda, kai vėžio ląstelės išskiria baltymų fragmentus arba antigenus, kuriuos užfiksuoja APC. Šios ląstelės pateikia antigenus T ląstelėms, veiksmingai „priversdamos“ jas atpažinti vėžines ląsteles kaip taikinius. Suaktyvintos limfmazgiuose T ląstelės keliauja į naviko vietą, kad ją sunaikintų, išskirdamos naujus antigenus, kurie iš naujo paleidžia imuninės sistemos aktyvinimo ciklą.
„Vėžio imuniteto ciklas, kaip mes jį suprantame šiandien, iš tikrųjų yra neišsamus – mums trūksta esminio T ląstelių reaktyvacijos žingsnio naviko mikroaplinkoje“, – sako Anais Elewaut, pirmoji tyrimo autorė ir studentė Vienoje. BioCenter Ph.D. Programa. „Mes atradome, kad kai T ląstelės pasiekia naviką, joms vis tiek reikia papildomos aktyvacijos iš kitų imuninių ląstelių, kad jos būtų visiškai veiksmingos.”
Norėdami nustatyti šiame procese trūkstamus komponentus, mokslininkai naudojo galingus ląstelių modelius, kad ištirtų veiksnius, dėl kurių vėžys yra jautrus dažniausiai pasitaikančioms imunoterapijai.
Obenaufo laboratorijoje buvo sukurti du melanomos ląstelių linijos modeliai, gauti iš pelių, kurios skirtingai reaguoja į dažniausiai naudojamus gydymo būdus: vienas, kuris gerai reaguoja ir į imunoterapiją, ir į tikslinę terapiją, kuriai taikomos medžiagos, skirtos specifinėms vėžio ląstelėms; kitas atsparus abiem šiems gydymo tipams. „Naudodami šią sistemą galėtume glaudžiai palyginti atsakus į atsparius navikus, padėdami mums išsiaiškinti pagrindinius veiksnius, lemiančius, ar gydymas bus sėkmingas, ar nepavyks.
Pirmiausia komanda išanalizavo naviko aplinką abiejuose modeliuose, profiliuodama genų ekspresiją pavienių ląstelių lygiu, o tada surūšiavo ir kiekybiškai įvertino imuninių ląstelių tipus, remdamasi specifiniais jų paviršiaus žymenimis.
„Mums buvo labai įdomu, kai pastebėjome daug monocitų jautriuose navikuose, palyginti su atspariais. Monocitai yra imuninių ląstelių tipas, apie kurį niekada nebuvo pranešta, kad jie vaidina T ląstelių stimuliavimą”, – aiškina Elewaut.
Ilgiausią laiką mokslininkai į dendritines ląsteles žiūrėjo kaip į pagrindinius T ląstelių aktyvatorius, neatsižvelgdami į kitų imuninių ląstelių vaidmenį. Priešingai, atsparus modelis turėjo nedaug monocitų, tačiau buvo užpildytas slopinančiais makrofagais, kurie, kaip žinoma, slopina imuninį atsaką.
„Manoma, kad monocitai vaidina ribotą vaidmenį imunitetui nuo vėžio“, – aiškina Guillemas Estivill, pirmasis tyrimo autorius ir Vienos BioCenter doktorantas. Programa. „Dabar mes parodome, kaip šių specifinių imuninių ląstelių buvimas ar nebuvimas gali sukelti labai skirtingus gydymo rezultatus.”
Nors dendritinės ląstelės yra labai svarbios norint pradėti vėžio imuniteto ciklą limfmazgiuose, ir dendritinės ląstelės, ir monocitai yra būtini norint visiškai suaktyvinti naviko T ląsteles. Mokslininkai nustatė, kad monocitai gali tiesiogiai „pasiskolinti“ vėžio ląstelių dalis, įskaitant antigenus, ir pateikti jas T ląstelėms. Šis procesas, vadinamas „kryžminimu“, leidžia monocitams iš naujo suaktyvinti T ląsteles, o tai sustiprina jų funkciją atpažinti ir užpulti vėžines ląsteles.
Tyrimas taip pat parodo, kaip vėžio ląstelės vengia imuniteto, nes T ląstelėms tampa sunkiau išlikti aktyvioms ir efektyviai veikti. Vėžio ląstelės padidina prostaglandino E2 molekulės gamybą, kuri blokuoja tiek monocitų, tiek dendritinių ląstelių veiklą. Tuo pačiu metu vėžio ląstelės mažina interferonų – molekulių, kurios stimuliuoja imuninę veiklą – gamybą, taip dar labiau susilpnindamos imuninės sistemos gebėjimą kovoti su naviku.
„Matėme, kad šių molekulių lygių atkūrimas suaktyvina monocitus, sugrąžina T ląsteles į vėžį naikinantį poveikį“, – aiškina Estivill.
Remiantis šiuo atradimu, viena perspektyvi strategija bus naudoti COX inhibitorius, tokius kaip aspirinas – vaistus, kurie blokuoja ciklooksigenazės (COX) fermentą, kuris yra atsakingas už uždegimą sukeliančių molekulių, tokių kaip prostaglandinas E2, gamybą. Be to, interferono gamybos stimuliavimas gali sustiprinti imuninės sistemos gebėjimą kovoti su vėžiu. Šiuos metodus būtų galima derinti su esamomis imunoterapijomis, suteikiant naujų priemonių nuo vėžio, kuris šiuo metu yra atsparus gydymui.
Dėl šių išvadų monocitai yra perspektyvūs taikiniai imunoterapijai sustiprinti, o įžvalgos gali būti naudingos daugeliui pacientų, sergančių vėžiu, kurių molekuliniai keliai yra panašūs į melanomą. Tai apima plaučių, kasos ir storosios žarnos vėžį. Būsimi tyrimai bus skirti tirti, kaip T ląstelių stimuliavimas monocitais ir kitomis imuninėmis ląstelėmis veikia įvairiose imunoterapijos formose.
Šios žinios gali atskleisti naujus būdus, kaip įveikti atsparumą imunoterapijai. „Klinikiniai tyrimai, kuriuose derinami COX inhibitoriai ir imunoterapija, yra horizonte. Mes jau nustatėme strategijas, kaip padidinti jų veiksmingumą”, – sako Anna Obenauf.
„Mūsų tikslas yra pagilinti mechaninį supratimą apie priešnavikinį imunitetą. Tikiuosi, kad tai padės mums įveikti atsparumą daugiau pacientų, todėl vėžio imunoterapija taps perspektyviu pasirinkimu platesniam pacientų ratui.”