Kalifornijos universiteto Irvine vadovaujama tyrimų grupė atrado sudėtingus molekulinius mechanizmus, skatinančius RNR apdorojimo defektus, kurie sukelia Huntingtono ligą ir sieja HD su kitais neurodegeneraciniais sutrikimais, tokiais kaip amiotrofinė šoninė sklerozė, frontotemporalinė skilties demencija ir Alzheimerio liga.
Išvados gali sudaryti sąlygas neurodegeneracinių sutrikimų tyrėjams bendradarbiauti ir dalytis terapinėmis strategijomis įvairioms ligoms, atveriant papildomas gydymo galimybes.
Nors žinoma, kad HD sukelia nenormalus citozino, adenino ir guanino nukleotidų pasikartojimų išsiplėtimas už HD atsakingo geno DNR, kaip ši mutacija trukdo ląstelių funkcijoms, yra labai sudėtinga.
Tyrimas, publikuojamas žurnale Gamtos neuromokslaiatskleidžia dviejų pagrindinių RNR apdorojimo reguliatorių sąveiką. Nustatyta, kad tiek RNR surišančio baltymo TDP-43, tiek m6A RNR modifikavimo cheminės žymos surišimas pakito genuose, kurie yra nereguliuojami HD. Be to, TDP-43 patologija, klasikiniai susijusi su ALS ir FTLD, randama sergančių HD pacientų smegenyse.
RNR modifikacijos ir tai, kaip jos kontroliuoja RNR gausą, kad sukeltų ligą, yra nauja ir sudėtinga biologinių tyrimų sritis.
„Mūsų išvados suteikia naujų įžvalgų apie TDP-43 ir m6A modifikacijų vaidmenį prisidedant prie defektinio RNR apdorojimo HD. Šis geresnis supratimas išryškina jų, kaip terapinių taikinių, potencialą, o tai yra pagrindinės kitų neurologinių sutrikimų tyrimų sritys”, – sakė bendradarbis. atitinkamas autorius Leslie Thompson, mokslų daktaras, UC Irvine'o kanclerio profesorius ir Donaldas Brenas psichiatrija ir žmonių elgesys, taip pat neurobiologija ir elgesys.
„Vaistai, sukurti sąveikauti su šiais būdais, gali suteikti naujų vilčių sulėtinti ar net pakeisti neurodegeneraciją sergant HD, ALS ir kitomis ligomis, kuriose TDP-43 disreguliacija yra reikšminga. Šis tyrimas yra labai svarbus, nes jame naudojamos kliniškai svarbios modelių sistemos, siekiant suprasti ir išaiškinti naujus dalykus. RNR pagrįsti mechanizmai, skirti aberrantiniam genų reguliavimui HD“, – tęsė Thompsonas.
UC Irvine projekto mokslininko asistento Thai B. Nguyen vadovaujama komanda naudojo pažangius genominės ir molekulinės biologijos metodus, kad ištirtų, kaip m6A RNR modifikacijos yra orientyrai, nukreipiantys TDP-43 reguliuoti svarbiausias RNR. Naudojant neįkainojamus audinių mėginius iš pasaulinių smegenų bankų, tyrimas atskleidžia procesą, būtiną tiksliam RNR sujungimui – tai yra kertinis tinkamos genų ekspresijos akmuo.
Tyrėjai išsiaiškino, kad tiek HD pelių modeliuose, tiek žmonių pacientams TDP-43 netinkamas lokalizavimas ir m6A RNR modifikacijų pokyčiai sutrikdo TDP-43 gebėjimą tinkamai prisijungti prie RNR. Šis sutrikimas sukelia nenormalias RNR apdorojimo ir sujungimo klaidas. Tolesnė analizė atskleidė, kad šie pažeidimai atitinka plačiai paplitusius genų sutrikimus, ypač juostoje, smegenų srityje, kurią labai paveikė su HD susijusi neuronų disfunkcija.
„Taikydami pagrindinius procesus, tokius kaip RNR sujungimas ir modifikavimas, ne tik pageriname savo supratimą apie HD molekulinius sutrikimus, bet ir atveriame duris galimiems naujiems neurodegeneracinių ligų gydymo būdams plačiau. Tai buvo tikrai svarbus bendradarbiavimas siekiant pateikti chemines ir genomines priemones. iš mano laboratorijos ir sujungti jas su galingomis ir tvirtomis Leslie modelių sistemomis, kad prikaltų prie šio naujojo mechanizmo“, – sakė bendraautorius Robertas Spitale, mokslų daktaras, UC. Irvine įkūrėjas tyrimų dekanas ir farmacijos mokslų profesorius.
UC Irvine mokslininkai bendradarbiavo su Clotilde Lagier-Tourne, Harvardo universiteto neurologijos docente; Don Cleveland, UC San Diego ląstelinės ir molekulinės medicinos pirmininkas ir profesorius; ir jų tyrimų grupės. Kiti komandos nariai buvo projekto mokslininkai, dėstytojai ir bakalauro bei magistrantūros studentai iš UC Irvine, Kolumbijos universiteto, Masačusetso technologijos instituto, Oklando universiteto ir Ionis Pharmaceuticals Karlsbade.