Vanderbilto universiteto tyrėjai nustatė molekulinį požiūrį, siekiant išplėsti antidepresantų ketamino poveikį pelėms, taikant BCI – junginį, kuris slopina DUSP6, kad būtų galima palaikyti ERK kelio aktyvaciją. Rezultatai rodo, kad BCI moduliuoja ketamino sinapsinio ir elgesio poveikio trukmę, o tai gali sumažinti pakartotinio dozavimo ir susijusio šalutinio poveikio poreikį.
Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD) labai prisideda prie pasaulinės negalios, darant įtaką milijonams visame pasaulyje. Įprasti antidepresantai nesugeba palengvinti simptomų maždaug 30% pacientų, todėl gydymui atspari depresija. Ketaminas, iš pradžių sukurtas kaip disociacinis anestetikas, parodė greitą antidepresantų poveikį tiek MDD, tiek gydymui atspariuose atvejais.
Viena intraveninė dozė gali sukelti terapinį poveikį per kelias valandas, tačiau tas poveikis paprastai išnyksta per kelias dienas, todėl reikia pakartoti. Pasikartojantis dozavimas padidina neigiamų rezultatų, įskaitant disociaciją ir priklausomybę, riziką.
Tyrimo metu „sustiprintas ERK aktyvumas praplečia ketamino antidepresantų poveikį padidinant sinapsinį plastiškumą“, paskelbtą IN, paskelbtą IN Mokslastyrėjai atliko kontroliuojamą ikiklinikinį tyrimą, norėdami ištirti, ar ERK signalizacijos padidėjimas per farmakologinį DUSP6 slopinimą gali išplėsti antidepresaninį ketamino poveikį pelėms.
Pelėms buvo priskirtos keturios gydymo sąlygos: fiziologinio tirpalo, ketamino, BCI ir BCI bei ketamino derinys. Grupės dydžiai kinta atsižvelgiant į eksperimentinę procedūrą, įskaitant elektrofiziologinius įrašus, elgesio vertinimus ir sinapsinę analizę. Ketaminas buvo skiriamas į pilvaplėvės ertmę 5 mg/kg.
ERK fosforilinimo lygis buvo matuojamas imunoblotuojant hipokampo CA1 regione per šešias valandas ir 24 valandas po gydymo.
CA1 sinapsinės potencijos elektrofiziologiniai įrašai buvo atlikti naudojant tarpląstelinius lauko įrašus hipokampo skiltelėse. Į elgesio vertinimus buvo įtrauktas priverstinis plaukimo testas ir naujovių slopinamas šėrimo testas, kuris buvo skiriamas per 24 valandas, dvi savaites ir keturias savaites po gydymo. Sinapsiniai pakitimai buvo įvertinti naudojant „SuperReSolution“ mikroskopiją, siekiant įvertinti paviršiaus GluA1 ir GluA2 ekspresiją bei sinaptogenezę.
ERK fosforilinimas CA1 regione padidėjo 50% BCI + ketamino grupėje, palyginti su vien tik ketaminu po šešių valandų po gydymo. ERK fosforilinimo lygis grįžo į pradinį lygį visose grupėse per 24 valandas, išskyrus BCI + ketamino grupę, kuri palaikė 25% aukštį.
BCI + ketamino grupėje pastebėtas 157% CA1 sinapsės potencijos padidėjimas, palyginti su vien tik ketaminu, praėjus 24 valandoms po gydymo. Vien pelėms, vartojančioms vien ketamino, sinapsės potencijos padidėjo 58%, palyginti su druskos tirpalo kontrole.
Elgesio tyrimas parodė, kad BCI + ketamino grupės priverstinio plaukimo testo nejudrumo laikas sumažėjo, palyginti su vien tik ketaminu, o reikšmingumas atsirado per dvi savaites ir išlieka keturiomis savaitėmis ir aštuoniomis savaitėmis po gydymo. Per 24 valandas reikšmingo sumažėjimo nepastebėta.
Naujovės slopinto šėrimo testas atskleidė sumažėjusį latenciją maitintis BCI + ketamino grupėje, palyginti su kontrolinėmis grupėmis po dviejų ir keturių savaičių.
„SuperReSolution“ mikroskopija parodė reikšmingą paviršiaus GluA1 ir GluA2 ekspresijos padidėjimą CA1 sinapsėse BCI + ketamino grupėje, palyginti su visomis kitomis grupėmis po 24 valandų po gydymo.
Sinaptogenezė, išmatuota kaip fagoono ir Homer1 klasterių skaičius, BCI + ketamino grupėje padidėjo 32%, palyginti su druskos kontrolės grupe.
Taikant ERK signalizaciją per DUSP6 slopinimą, pelių antidepresantams padidėjo vieno ketamino dozės antidepresantas.
Rezultatai rodo, kad laikinai didėjantis ERK aktyvumas gali išlaikyti sinapsinį potenciją ir į antidepresantą panašų elgesį iki aštuonių savaičių po gydymo.
Išplečiant ketamino poveikį naudojant ERK signalizacijos moduliaciją, būtų galima sumažinti pakartotinio dozavimo poreikį. Tyrimai su žmonėmis nustatys, ar nukreipimas į DUSP6 suteikia saugesnę, ilgalaikę antidepresantų strategiją.